2015 Fiscal Year Research-status Report
ストレスタンパク質に着目した、肺線維化抑制機構の解明と治療への応用
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26460104
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
田中 健一郎 慶應義塾大学, 薬学部, 助教 (30555777)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 特発性肺線維症 / スクリーニング / 既存薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（1）既存薬ライブラリーを用いたスクリーニング
既存薬ライブラリーから、肺線維化を抑制するストレスタンパク質を誘導する薬をスクリーニングした。細胞毒性を示さないこと、線維化の発症・増悪因子であるTGF-β1の産生を減らすことも候補薬剤を絞りこむための指標として加えた。その結果、私は肺線維化を抑制する可能性のある候補薬を上述のin vitroの試験から選出し、それらに関して肺線維症のモデルであるブレオマイシン肺線維化モデルでの効果を予備検討した。また、これらの研究と併せて、in vivoの評価は、より臨床に近いモデルで検討する必要があるので、そのための予備検討も実施した。
（2）ストレスタンパク質のDDS 技術を用いた修飾
DDS製剤の専門家と相談し、ストレスタンパク質のDDS製剤化を進めている。これまでの研究で成功したレチシン結合、あるいはヒト血清アルブミンを結合させる方向で進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既存薬ライブラリーからストレスタンパク質を誘導する薬のスクリーニングが完了しており、予備検討ではあるが、マウスモデルでの検討も実施している。ストレスタンパク質のDDS製剤化に関しては、完了はしていないが、DDS製剤の専門家と十分に相談し計画が立てられているため、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
（1）選択した既存薬、及びDDS製剤の疾患治療薬としての評価
選択した既存薬の効果をブレオマイシン依存肺線維化動物モデルで上皮細胞死（TUNEL 法）、肺胞洗浄液中での炎症性細胞数、ヒドロキシプロリン量（コラーゲン量）を指標に評価する。結果を総合的に判断し、IPF 治療薬として有望な既存薬を決定する。また決定した既存薬とストレスタンパク質のDDS 製剤の薬理効果を比較する。
（2）薬剤性肺線維症発症機構の解明と、その治療法の確立
薬剤性肺線維症を起こすことが知られている薬剤は、抗癌剤（イマチニブやゲムシタビンなど）、抗リウマチ薬（メトトレキサートやレフルノミドなど）、漢方薬（小紫胡湯など）、アミオダロンである。これらの薬剤依存に肺線維化を起こす動物モデルを作成する。また、このモデルが臨床に近い肺線維症のモデルであるかを病理や呼吸器の専門家とともに検証する。最終的には、前述の研究で同定した既存薬をこのモデルに投与し、症状が改善されるかを検討する。
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[Journal Article] The exacerbating roles of CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) in the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the preventive effects of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) against pulmonary fibrosis in mice.2015
Author(s)
Tanaka Y, Ishitsuka Y, Hayasaka M, Yamada Y, Miyata K, Endo M, Kondo Y, Moriuchi H, Irikura M, Tanaka K, Mizushima T, Oike Y, Irie T.
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Journal Title
Pharmacol Res.
Volume: 99
Pages: 52-62
DOI
Peer Reviewed
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