慢性炎症が引き起こす糖尿病性血管内皮由来因子シグナル破綻と性差の分子基盤

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460107
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 松本 貴之 星薬科大学, 薬学部, 講師 (30366835)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 糖尿病性血管機能障害 / 内皮機能障害 / 小胞体ストレス / 高血圧

Outline of Annual Research Achievements

慢性炎症は生活習慣病の合併症発症・進展に重要であり、合併症形成に血管機能異常が関与しているので、慢性炎症が生じているモデルを用い多角的に検討した。自然発症高血圧ラット(SHR)において、頸動脈のatrial natriuretic peptide (ANP)弛緩は対照群と比較して減弱し、内皮機能でなく平滑筋のlarge-conductance calcium-activated potassium channel異常が関与すること、大腿動脈にてnoradrenaline (NAd)収縮が増強し、内皮機能障害、特に内皮由来過分極因子(EDHF)障害やcyclooxygenase由来収縮性プロスタノイド増大が関与することを見いだした。
ポリフェノールのレスベラトロールがAkt/eNOS経路を介し慢性2型糖尿病の内皮依存性弛緩を改善すること、モリンも、糖尿病マウス胸部大動脈の内皮機能障害をAkt/eNOSシグナル増加により改善する新規メカニズムを明らかとした。
糖尿病ラットにて、マイクロパーティクル(MPs)の循環レベルの増大と、糖尿病ラット由来MPsは、正常ラット頸動脈の内皮依存性弛緩反応を減弱させることを明らかとした。
若・老齢2型糖尿病ラットを用い腎動脈機能と小胞体ストレスとの関連を検討した。2型糖尿病ラットにて、agingにより、小胞体ストレスマーカーのCHOP増加、内皮由来収縮因子のUp4A収縮増大、アセチルコリンによる弛緩反応減弱・収縮反応増大を見出した。また、対照群と比較し、糖尿病群で、初期ステージではUp4A収縮が低下し、後期では増強すること、小胞体ストレスマーカーであるPDIやアポトーシスマーカーであるBaxが初期ステージからすでに増加することを見出した。
本研究によって、慢性炎症モデルにおける内皮由来因子シグナルの異常メカニズムの一部が明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

様々な慢性炎症モデル動物を用いて、内皮由来因子シグナルの異常による血管機能異常の動脈部位による違いやそのメカニズムの一端を見いだすことが出来た。

Strategy for Future Research Activity

今後は、雌の病態モデルを用いて、血管機能を内皮機能を中心に検討し、性ホルモンや、炎症惹起因子の血管機能に対する影響を詳細に検討すること、さらには、引き続き雄モデルにおける血管機能異常メカニズムを検討することで、性差を明らかとし、本研究の更なる推進を目指す。

Causes of Carryover

研究遂行のための消耗品が差額より高額であったために、次年度に持ち越すこととした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

引き続き研究を遂行するために、実験動物、薬理学および生理学的試薬、抗体、ELISAキットなど消耗品に研究費を使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Mechanisms Underlying Enhanced Noradrenaline-Induced Femoral Arterial Contractions of Spontaneously Hypertensive Rats: Involvement of Endothelium-Derived Factors and Cyclooxygenase-Derived Prostanoids. (2016)
  • Author(s): Matsumoto T, Watanabe S, Iguchi M, Ando M, Oda M, Nagata M, Yamada K, Taguchi K, Kobayashi T.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 39 Pages: 384-393
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00821.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dietary polyphenol morin rescues endothelial dysfunction in a diabetic mouse model by activating the Akt/eNOS pathway. (2016)
  • Author(s): Taguchi K, Hida M, Hasegawa M, Matsumoto T, Kobayashi T.
  • Journal Title: Mol Nutr Food Res. Volume: 60 Pages: 580-588
  • DOI: 10.1002/mnfr.201500618.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Circulating microparticles from diabetic rats impair endothelial function and regulate endothelial protein expression. (2016)
  • Author(s): Ishida K, Taguchi K, Hida M, Watanabe S, Kawano K, Matsumoto T, Hattori Y, Kobayashi T.
  • Journal Title: Acta Physiol (Oxf). Volume: 216 Pages: 211-220
  • DOI: 10.1111/apha.12561.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Diabetes and Age-Related Differences in Vascular Function of Renal Artery: Possible Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress. (2016)
  • Author(s): Matsumoto T, Watanabe S, Ando M, Yamada K, Iguchi M, Taguchi K, Kobayashi T.
  • Journal Title: Rejuvenation Res. Volume: 19 Pages: 41-52
  • DOI: 10.1089/rej.2015.1662.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Resveratrol Ameliorates Clonidine-Induced Endothelium-Dependent Relaxation Involving Akt and Endothelial Nitric Oxide Synthase Regulation in Type 2 Diabetic Mice. (2015)
  • Author(s): Taguchi K, Hida M, Matsumoto T, Kobayashi T.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 38 Pages: 1864-1872
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00403.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Relaxation Induced by Atrial Natriuretic Peptide Is Impaired in Carotid but Not Renal Arteries from Spontaneously Hypertensive Rats Due to Reduced BKCa Channel Activity. (2015)
  • Author(s): Matsumoto T, Watanabe S, Yamada K, Ando M, Iguchi M, Taguchi K, Kobayashi T.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 38 Pages: 1801-1808
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00527.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 糖尿病時のマイクロパーティクルにおける血管内皮 機能障害機序の解明 (2016)
  • Author(s): 飛田 麻里, 田口 久美子, 渡邊 駿, 安藤 眞, 松本 貴之, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] ラット摘出頸動脈における 5-HT 誘発収縮反応に対 する高濃度インスリンおよび 3-phosphoinositide- dependent protein kinase 1 (PDK1) 活性化薬の影響 (2016)
  • Author(s): 渡邊駿, 松本貴之, 山田浩介,尾田未来,高木 淳也, 松原 花歩, 木本 靖子, 野一色 柚葉, 比嘉 輝, 足立都将,永田麻子,安藤眞,井口舞香,田口久 美子, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] SHR ラット大腿動脈におけるノルエピネフリン収縮 に対する内皮由来因子、COX 由来プロスタノイドの 関与 (2016)
  • Author(s): 井口 舞香, 松本 貴之, 渡邊 駿, 安藤 眞, 山田 浩介, 足立 都将, 尾田 未来, 木本 靖子, 高木 淳也, 松原 花歩, 野一色 柚葉, 比嘉 輝, 永田 麻子, 田口 久美子, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 若齢・老齢 2 型糖尿病ラット摘出腎動脈における血 管反応、cPLA2/COX 発現、アポトーシスマーカーの 検討 (2016)
  • Author(s): 安藤 眞, 松本 貴之, 渡邊 駿, 山田 浩介, 井口舞香, 田口 久美子, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 活性化血小板は糖尿病性血管内皮障害を引き起こす (2016)
  • Author(s): 成松 遥, 田口 久美子, 飛田 麻里, 長谷川 麻美, 松本貴之,小林恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 糖尿病性血管合併症におけるクロニジン投与中止に よるリバウンド現象に対する GRK2 阻害薬の効果の検討 (2016)
  • Author(s): 木畑 安捺, 田口 久美子, 飛田 麻里, 瀧澤 祥子, 鈴木 優希, 原田 優介, 山口 恵理, 松本 貴之, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] Angiotensin II惹起性血管障害モデルのメモリー効果 に対する clonidine と GRK2 inhibitor の併用効果の 検討 (2016)
  • Author(s): 長谷川 麻美, 田口 久美子, 飛田 麻里, 皆瀬 雅, 加瀬 優佳, 北澤 由美, 鈴木 優希, 瀧澤 祥子, 原田 優介,山口恵理,松本貴之,小林恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 糖尿病時のマイクロパーティクル誘発内皮機能障害 における ERK の関与 (2016)
  • Author(s): 長谷川 彩乃, 田口 久美子, 飛田 麻里, 皆瀬 雅, 加瀬 優佳, 北澤 由美, 松本 貴之, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] SHR ラット上腸間膜動脈における ATP, ADP, adenosine 誘発弛緩反応の検討 (2016)
  • Author(s): 小林 翔太, 松本 貴之, 渡邊 駿, 永田 麻子, 馬島 美紀, 竹内 美紀, 高橋 真理, 諏訪 晶代, 野本 純, 保 戸塚里美,指首晴加,安藤眞,井口舞香,田口久 美子, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 自然発症高血圧ラット頸動脈におけるセロトニン誘 発収縮反応に対する 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 の関与 (2016)
  • Author(s): 竹内 美紀, 松本 貴之, 渡邊 駿, 永田 麻子, 馬島 美紀, 高橋 真理, 諏訪 晶代, 野本 純, 保戸塚 里美, 指首晴加,安藤眞,井口舞香,小林翔太,田口久 美子,小林恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 自然発症高血圧ラット頸動脈における atrial natriuretic peptide 誘発弛緩反応の減弱に関する薬理 学的検討 (2016)
  • Author(s): 永田 麻子, 松本 貴之, 渡邊 駿, 山田 浩介, 安藤 眞, 井口 舞香, 松原 花歩, 尾田 未来, 木本 靖子, 野 一色柚葉,比嘉輝,足立都将,高木淳也,田口久 美子, 小林 恒雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] GRK2発現の抑制は糖尿病時における血管内皮機能障害を改善する (2016)
  • Author(s): 飛田麻里、田口久美子、長谷川麻美、成松遥、松本貴之、小林恒雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 糖代謝と内皮細胞機能における組織・臓器間ネットワーク (シンポジウム) (2016)
  • Author(s): 小林恒雄、田口久美子、松本貴之
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 自然発症高血圧ラット大腿動脈におけるノルエピネフリン収縮と内皮機能との関連 (2016)
  • Author(s): 井口舞香、松本貴之、渡邊駿、安藤眞、山田浩介、足立都将、尾田未来、木本靖子、高木淳也、松原花歩、野一色柚葉、比嘉輝、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 高濃度インスリン暴露はラット頸動脈における5-HT収縮反応の増大をPDK1の活性化を介して引き起こす (2016)
  • Author(s): 渡邊駿、松本貴之、尾田未来、高木淳也、足立都将、安藤眞、井口舞香、永田麻子、高橋真理、竹内美紀、馬島美紀、指首晴加、野本純、保戸塚里美、諏訪晶代、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 若齢及び老齢2型糖尿病ラット腎動脈の血管反応とcPLA2/COX発現に対する検討 (2016)
  • Author(s): 安藤眞、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、井口舞香、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 糖尿病における血管内皮障害誘発因子としてのマイクロパーティクルの検討 (2015)
  • Author(s): 田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • Organizer: 第133回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 柏の葉カンファレンスセンター
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] 糖尿病マウスのGRK2 siRNA投与による血管機能への影響 (2015)
  • Author(s): 飛田麻里、田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • Organizer: 第133回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 柏の葉カンファレンスセンター
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] 高濃度インスリンはIR/PI3K/PDK1経路を介しラット頸動脈における5-HT誘発収縮反応を増強させる (2015)
  • Author(s): 渡邊駿、松本貴之、山田浩介、尾田未来、高木淳也、松原花歩、木本靖子、野一色柚葉、比嘉輝、足立都将、永田麻子、安藤眞、井口舞香、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第133回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 柏の葉カンファレンスセンター
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] SHRラット摘出頸動脈におけるatrial natriuretic peptide誘発弛緩の減弱にはBKCa channel障害が関与する (2015)
  • Author(s): 永田麻子、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、安藤眞、井口舞香、松原花歩、 尾田未来、木本靖子、野一色柚葉、比嘉輝、足立都将、高木淳也、 田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第133回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 柏の葉カンファレンスセンター
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] 2型糖尿病ラット腎動脈のウリジンアデノシンテトラフォスフェート及びフェニレフリン誘発収縮反応に対する aging の影響 (2015)
  • Author(s): 安藤眞、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、井口舞香、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第57回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 山口大学小串キャンパス
  • Year and Date: 2015-08-25 – 2015-08-27
• [Presentation] 自然発症高血圧ラット大腿動脈におけるノルエピネフリン収縮に対する血管内皮細胞の影響 (2015)
  • Author(s): 井口舞香、松本貴之、渡邊駿、安藤眞、山田浩介、足立都将、尾田未来、木本靖子、高木淳也、松原花歩、野一色柚葉、比嘉輝、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第57回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 山口大学小串キャンパス
  • Year and Date: 2015-08-25 – 2015-08-27
• [Presentation] 植物由来ポリフェノールであるモリンの糖尿病性血管障害に対する影響 (2015)
  • Author(s): 長谷川麻美、田口久美子、飛田麻里、松本貴之、小林恒雄
  • Organizer: 第57回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 山口大学小串キャンパス
  • Year and Date: 2015-08-25 – 2015-08-27
• [Presentation] GRK2 siRNA 投与による糖尿病マウスの糖代謝及び血管機能への影響 (2015)
  • Author(s): 飛田麻里、田口久美子、鈴木英暢、松本貴之、小林恒雄
  • Organizer: 第57回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 山口大学小串キャンパス
  • Year and Date: 2015-08-25 – 2015-08-27
• [Presentation] 糖尿病性血管障害における創薬標的としてのGRK2 (2015)
  • Author(s): 田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • Organizer: 第57回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 山口大学小串キャンパス
  • Year and Date: 2015-08-25 – 2015-08-27
• [Presentation] 自然発症高血圧ラット腎動脈と頸動脈における心房性ナトリウム利尿ペプチド誘発弛緩反応の比較とメカニズムに関する検討 (2015)
  • Author(s): 永田麻子、松本貴之、渡邊駿、山田浩介、安藤眞、井口舞香、松原花歩、 尾田未来、木本靖子、野一色柚葉、比嘉輝、足立都将、高木淳也、 田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第132回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 明海大学浦安キャンパス
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] ラット頸動脈における高濃度インスリンによるセロトニン誘発収縮反応増強に対する薬理学的検討 (2015)
  • Author(s): 渡邊駿、松本貴之、山田浩介、足立都将、尾田未来、高木淳也、松原花歩、 野一色柚葉、比嘉輝、木本靖子、田口久美子、小林恒雄
  • Organizer: 第132回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 明海大学浦安キャンパス
  • Year and Date: 2015-07-04