2014 Fiscal Year Research-status Report
インターロイキン-33をターゲットとした難治性アトピー疾患の制御に関する研究
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26460108
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
奈邉 健 摂南大学, 薬学部, 教授 (40228078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福井 裕行 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (90112052)
水谷 暢明 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (90340447)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | IL-33 / 喘息 / アトピー / 制御性T細胞 / 抗アレルギー薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性アトピー疾患において、IL-33は上皮系細胞から産生され自然免疫のみならず獲得免疫系の細胞にまで作用して病態の形成に関与することが示唆されつつある。したがって、IL-33を産生する細胞やその機序を明らかにすること、さらにIL-33産生を抑制することができる薬物や方法を探索することは、難治性アトピー疾患に対する新たな治療薬・治療法の開発に有用であると考えられる。
平成２６年度は、マウス喘息モデルを用い、肺への抗原惹起後によるIL-33の産生細胞は気道上皮細胞が主であるが、抗原惹起を繰り返すと肺に浸潤したM2マクロファージおよび樹状細胞からもIL-33が産生されることを明らかにした。さらに、このIL-33 産生は遺伝子転写を介し、ステロイド性抗炎症薬に感受性でることも明らかにした。また、抗原惹起の反復により、肺にIL-33受容体（ST2）陽性細胞が増加することを明らかにした。
一方、単球系細胞（マクロファージや樹状細胞）からのIL-33産生を抑制する方法として、抗原特異的に反応する制御性T細胞（Tr1細胞）を移入することによる治療法の開発の基礎的検討を行った。その結果、感作マウス脾細胞を抗原および種々サイトカインとともに培養することによってin vitro誘導したTr1細胞は、抗原提示細胞の存在下の抗原惹起により大量のIL-10を産生することを明らかにした。
以上の成績は、今後のIL-33産生を制御する治療薬や治療法の開発のための基礎データとして本研究課題の遂行に役立てることができる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の平成２６年度の計画では、（１）喘息肺におけるIL-33産生細胞・標的細胞を解析すること、（２）IL-33産生抑制薬の効果を検討すること、（３）Tr1細胞の培養方法や効果を基礎的に検討することであった。
これらの計画に対し、（１）IL-33産生細胞の一部を明らかにすることができ、また標的細胞が喘息時に増加することを示した。また、（２）IL-33産生抑制薬の効果検討の手始めとしてステロイド性抗炎症薬の効果を明らかにできた。さらに、（３）Tr1細胞が問題なくワークすることをin vitro実験で明らかにできた。したがって、当初の計画の７０－８０％を遂行することができたと考えられる。上記（１）は神戸薬科大学の水谷暢明准教授との共同研究で成し得たものである。また、上記（２）は徳島大学の福井裕行教授の指導により、IL-33遺伝子発現を検討することができた。
一方、当初の計画よりとくに不足している部分は、（２）のIL-33産生抑制薬の効果をステロイド性抗炎症薬以外では検討していないことであり、平成２７年度以降に着手すべきである。
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| Strategy for Future Research Activity |
予備的成績により、感作および非感作動物に単回で特異抗原を気道内投与する実験で、IL-33産生はアレルギー性に誘起されている部分が大きいことが明らかとなってきた。しかし、１回目のIL-33産生はあくまで気道上皮細胞に由来するものである。すなわち、抗原が侵入してからIgE―肥満細胞・好塩基球の反応軸、あるいは樹状細胞―ヘルパーT細胞の反応軸のいずれかが活性化して産生される分子が気道上皮細胞を刺激してIL-33産生を産生させているものと考えられる。しかし、これらの機序の詳細は明らかではない。今後、アレルギー性の機序と気道上皮細胞の活性化との関連を、抗IgE中和抗体、抗FceRI抗体および抗CD4抗体を用いて明らかにすることを計画している。以上のことは当初の計画にはない。
また、IL-33が実際に気道リモデリングなどの喘息反応の発症に関与するか否かを抗IL-33中和抗体などを用いて検討することを計画している。しかし、現在の喘息モデルにおいては、反応惹起に使用する抗原濃度が高く反応が強すぎるため、薬物等の効果が発現しにくいことが種々の実験結果より判明してきた。したがって、中和抗体等の効果を検討する前に、低濃度の抗原を比較的長期に投与することによる気道リモデリングの確立を予備的に行うことが必要であり、当初の計画より研究の進行が遅れる可能性があると予想される。
上記と合わせて、IL-33産生を抑制する可能性がある候補化合物の効果は、徳島大学の福井裕行教授との共同で推進すべきである。
一方、Tr1細胞によるIL-33産生の抑制についての研究を遂行するためには、in vivo実験で抗喘息効果を検討する前に、誘導Tr1細胞が養子移入後に効率的に肺の局所（リンパ節）に集積するか否か、さらにその効率を向上させる方法を検討することを計画している。
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| Causes of Carryover |
平成２７年度には、in vivo実験や中和抗体を用いた実験を計画しており、支出額が大きくなることが予想されるため、少しでも多くの研究費を次年度以降に回した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
in vivo実験に用いるマウス、中和抗体などを購入する。
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[Journal Article] Production of interleukin (IL)-33 in the lungs during multiple antigen challenge-induced airway inflammation in mice, and its modulation by a glucocorticoid2015
Author(s)
Takeshi Nabe, Hiroki Wakamori, Chihiro Yano, Ayumi Nishiguchi, Rino Yuasa, Hitomi Kido, Yusaku Tomiyama, Ayumi Tomoda, Haruka Kida, Anna Takiguchi, Masaya Matsuda, Keiichi Ishihara, Satoshi Akiba, Susumu Ohya, Hiroyuki Fukui, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino
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Journal Title
European Journal of Pharmacology
Volume: 757
Pages: 34-41
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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