2015 Fiscal Year Research-status Report
ＩＶＡ型ＰＬＡ２を病態制御標的分子とした脂肪肝炎の発症機構と進展阻止に関する研究
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26460110
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
秋葉 聡 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (70231826)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維化 / マクロファージ / ホスホリパーゼA2 / 炎症反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、起炎関連酵素であるIVA型ホスホリパーゼA2（PLA2）が、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症進展因子となることを、本酵素を介した細胞応答を担う病態責任細胞の同定をも含めて明確にし、実践的な応用として、特異的阻害薬による本酵素の抑制が病態の進展阻止に繋がることを実証する。この目的のために、肝細胞または単球のみで特異的にIVA型PLA2を欠損させたマウスでの病態解析や、臨床応用への基礎としての新規経口性IVA型PLA2阻害薬を用いたNASHモデルにおける病態進展阻止・治療効果の検証を行う。
昨年度、高脂肪食または四塩化炭素（CCl4）投与下のマウスにおける脂肪肝形成や肝線維化が、経口性IVA型PLA2阻害薬の同時投与または病変形成後の投与により軽減されることを見出した。この成果を基に、今年度ではIVA型PLA2阻害薬の抑制効果が、単球・マクロファージによる肝星細胞の活性化を介したコラーゲン線維の産生抑制によることを明らかにし、さらに、単球走化因子の産生抑制に起因することも判明した。なお、本阻害薬は、CCl4をラジカルへと代謝するCYP2E1の活性やリンパ球走化因子の産生には影響しなかった。また、脂肪肝形成抑制機構として、本阻害薬は肝実質細胞での脂肪合成を担う酵素類の発現亢進を抑制することも明らかにした。一方、IVA型PLA2全身欠損マウスにCCl4を単回投与する肝障害の系においても、本酵素の欠損は脂質過酸化反応に影響することなく、肝障害を抑制することが分かった。
申請者は、既に高脂肪食またはCCl4長期投与下での脂肪肝形成や肝線維化がIVA型PLA2欠損マウスで軽減されることを報告したが、今回得られた知見からは、本酵素は脂肪蓄積関連酵素の発現や酸化ストレス以降の単球走化因子の産生に関与することが示唆され、本酵素の阻害薬にはNASH治療効果が強く期待された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2015年度においては、新規経口性IVA型PLA2阻害薬がNASHモデルにおける病態進展阻止効果（阻害薬同時投与）および治療効果（後投与）を有することを実証し、報告した（J Pharmacol Exp Ther, 2016）。さらに、IVA型PLA2の欠損はCCl4単回投与による脂質過酸化反応を抑制することなく、酸化ストレスを介した肝障害を抑制し、この抑制作用がオートファジーの亢進によることも報告した（Biochem Biophys Res Commun, 2016）。このように成果の公表まで至っており、進捗状況は順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝線維化発症過程における単球（マクロファージ）中のIVA型PLA2の役割について検討することを2014年度中に計画したものの、単球特異的IVA型PLA2欠損マウスの作出不足から実施できていなかったが、2015年度では、当該マウスを用いてCCl4投与下の肝線維化における単球（マクロファージ）の本酵素の関与を検討した。その結果、病変軽減がほとんど見られなかったことから、現在、肝実質細胞または全身でCreリコンビナーゼを発現するマウス用いて、該当するIVA型PLA2欠損マウスを作出し、肝実質細胞の本酵素の関与を検討するとともに、全身PLA2欠損の効果の確認を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額は163円であるが、生じたのは物品価格の変動などに起因する。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度中に使用する。
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Research Products
(5 results)
