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2014 Fiscal Year Research-status Report

内在性硫化水素の生理機能

Research Project

Project/Area Number 26460115
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

木村 英雄  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 部長 (30321889)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords硫化水素 / D-システイン / 細胞保護 / ポリサルファイド / TRPチャネル
Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、D-cysを基質としてH2Sを生産する経路を発見した。DAOがD-cysを3-メルカプトピルビン酸(3MP)に代謝し、これから3MSTがH2S を合成する。DAO/3MST経路は小脳と腎臓で機能しており、in vivoでのD-cys経口投与により、H2Sの貯蔵型である結合イオウが腎臓で顕著に増加する(Shibuya et al., Nature Commun, 2013)。DAO/3MST経路によりH2Sが合成され、結合型イオウが増加することを、3MSTノックアウトマウスを使って示した。このマウスにおいては、H2S は合成されず、結合イオウも増加しないことが予想された。3MSTノックアウトマウスはEmory大学 からLSU Health Science Centerに移動したDavid Lefer教授から受領し、飼育している。D-cysは腎臓で小脳の約7倍の効率でH2Sを合成し、腎臓では、D-cysはL-cysに比べ、80倍の効率でH2S を合成する。D-cys経口投与により、H2Sの貯蔵型である結合イオウが腎臓で顕著に増加し、虚血再還流障害から腎臓を保護する(Shibuya et al., 2013)。3MSTノックアウトマウスでは、結合型イオウの合成が著しく弱いことを確認した。これから、クレアチニンレベル、特にワイルドタイプマウスで顕著な差が観察された糸球体の構造について検討を進める。予定にはなかったが、H2Sが酸化されてできるポリサルファイドH2Snが神経細胞への分化を促し、神経突起伸長を誘導し、このとき、Ca2+の流入が重要な役割を担うことを明治薬科大学、小笠原教授との共同研究で発見した(Biochem. Biophys. Res. Commun. 459, 488-492, 2015)。
平成26年6月4-6日に、京都大学芝蘭会館およびメルパルクにおいて3rd International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicineの大会長を務めた。その他、サンディエゴ、ナポリ、クリーブランド、ケープタウン、ロシアのカザンで開催された5つの国際学会において招待講演を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定にはなかった明治薬科大学との共同研究が順調に進み、論文発表を行った(Biochem. Biophys. Res. Commun. 459, 488-492, 2015)。この研究は、本計画と関係が深く、しかも、H2SからできてくるH2Snの重要な生理作用である神経突起伸長に関わる研究であるため、優先して進めた。このため、当初の計画よりも多くの研究をこなすこととなったが、当初計画していた研究はおおむね順調に進んでいる。
平成26年6月4-6日に、京都大学芝蘭会館およびメルパルクにおいて3rd International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicineの大会長を務めた。その他、サンディエゴ、ナポリ、クリーブランド、ケープタウン、ロシアのカザンで開催された5つの国際学会において招待講演を行った。

Strategy for Future Research Activity

申請者らは、H2Sが酸化されてできるポリサルファイドがアストロサイトのTRPA1チャネルを活性化し、細胞内Ca2+濃度上昇を誘起することを発見した(Kimura et al., FASEB J. 2013)。ポリサルファイドによるTRPA1活性化メカニズムを解明する。TRPA1のアミノ末端のシステイン残基がさまざまな刺激性物質に対して感受性を示す。このシステイン残基はポリサルファイドの良い標的で、これを過硫化して活性化する可能性が高い。このシステインをセリンなどの他のアミノ酸に置換した変異体を作成し、感受性の違いを検討する。また、HPLCによる検討では、脳内に内在性のポリサルファイドが存在していることが分かっており(Kimura et al., FASEB J. 2013)、LC-MS/MSをも使って検討を進める。
東大薬学部との共同研究で、H2S 生産酵素阻害剤として可能性のある化合物を構造活性相関により絞り込み、これからCBS、CSE、3MSTに添加し、酵素反応の阻害効果を測定し、特異的阻害剤を選定する。

Causes of Carryover

論文発表のための、論文投稿料および別刷り(オープンアクセスを含む)を予定していたが、今年度中には発表に至らなかったため、次年度に使用する。

Expenditure Plan for Carryover Budget

現在投稿中の論文の論文投稿料および別刷り代(オープンアクセスを含む)として次年度に使用する。

  • Research Products

    (33 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (24 results) (of which Invited: 11 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Signaling molecules: Hydrogen sulfide and polysulfide.2015

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Journal Title

      Antioxid. Redox Signal.

      Volume: 22 Pages: 362-376

    • DOI

      doi:10.1089/ars.2014.5869.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Hydrogen sulfide and polysulfides as signaling molecules.2015

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Journal Title

      Proc. Jpn. Acad., Ser. B

      Volume: 91 Pages: 131-159

    • DOI

      Doi:10.2183/pjab.91.131.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Signaling of hydrogen sulfide and polysulfides2015

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Journal Title

      Antioxid. Redox Signal.

      Volume: 22 Pages: 347-349

    • DOI

      Doi:10 1089/ars.2014.6082.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Polysulfide promotes neuroblastoma cell differentiation by accelerating calcium influx2015

    • Author(s)
      103. Koike, S., Shibuya, N., Kimura, H., Ishii, K., Ogasawara, Y.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      Volume: 459 Pages: 488-492

    • DOI

      Doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.02.133.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The physiological role of hydrogen sulfide and beyond2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Journal Title

      Nitric Oxide

      Volume: 41 Pages: 4-10

    • DOI

      doi: 10.1016/j.niox.2014.01.002.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Production and physiological effects of hydrogen sulfide2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Journal Title

      Antioxid. Redox Signal.

      Volume: 20 Pages: 783-793

    • DOI

      doi: 10.1089/ars.2013.5309.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Hydrogen sulfide and polysulfides as biological mediators2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Journal Title

      molecules

      Volume: 19 Pages: 16146-16157

    • DOI

      Doi:10.3390/molecules191016146

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Physiological roles of hydrogen sulfide and polysulfides2015

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      Nagoya International Conference Ceter, Nagoya
    • Year and Date
      2015-03-19 – 2015-03-19
    • Invited
  • [Presentation] 活性型の硫化水素であるポリサルファイドは、ラット脳でTRPA1チャンネルを活性化する2015

    • Author(s)
      木村由佳、三上義礼、大隅貴美子、津金麻実子、岡淳一郎、木村英雄
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、愛知県、名古屋
    • Year and Date
      2015-03-19 – 2015-03-19
  • [Presentation] D-システインからの生理活性物質硫水素の生産2015

    • Author(s)
      渋谷 典広, 小池 伸, 湯浅(石上) 磨里, 田中 真紀子, 木村 由佳, 小笠原 裕樹,福井 清, 木村 英雄
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、愛知県、名古屋
    • Year and Date
      2015-03-19 – 2015-03-19
  • [Presentation] 硫化水素産生酵素cystathionine γ-lyase (CSE)の阻害剤探索2014

    • Author(s)
      島本一史, 花岡健二郎, 土屋幸弘, 渡邊泰男, 渋谷典広, 木村英雄, 岡部隆義, 長野哲雄, 浦野泰照
    • Organizer
      第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、兵庫県、神戸
    • Year and Date
      2014-11-26 – 2014-11-26
  • [Presentation] Physiological roles of hydrogen sulfide and polysulfides.2014

    • Author(s)
      Hideo Kimura, Norihiro Shibuya, Yoshinori Mikami, Yuka Kimura, Yuki Ogaawara, Noriyuki Nagahara, Jun-ichiro Oka, Shin Koike,
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-10-18 – 2014-10-18
  • [Presentation] D-システインからの生理活性物質硫化水素の生産2014

    • Author(s)
      渋谷典広、小池伸、田中真紀子、湯浅(石上)磨里、木村由佳、小笠原裕樹、福井清、永原則之、木村英雄
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center, 京都
    • Year and Date
      2014-10-18 – 2014-10-18
  • [Presentation] Polysulfides derived from H2S are possible signaling molecules that activate TRPA1 channels in rat brain2014

    • Author(s)
      Yuka Kimura, Yoshinori Mikami, Kimiko Osumi, Mamiko Tsugane, Jun-ichiro Oka
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-10-16 – 2014-10-16
  • [Presentation] Physiological roles of hydrogen sulfide and polysulfides2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      International Symposium. Gasotransmitters: Physiology and pathophysiology
    • Place of Presentation
      Kazan University Medical School Lecture Hall, Kazan, Russia
    • Year and Date
      2014-09-23 – 2014-09-23
    • Invited
  • [Presentation] 硫化水素の合成調節と視神経における役割2014

    • Author(s)
      木村英雄、三上義礼、渋谷典広、木村由佳、小笠原裕樹、永原則之、山田雅弘
    • Organizer
      第37回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-11
  • [Presentation] 生理活性物質硫化水素の新規生産経路2014

    • Author(s)
      渋谷典広、小池伸、田中真紀子、湯浅(石上)磨里、木村由佳、小笠原裕樹、福井清、永原則之、木村英雄
    • Organizer
      第37回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県、横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-11
  • [Presentation] The pharmacology of H2S2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
    • Place of Presentation
      International Convention Center, Cape Town, South Africa
    • Year and Date
      2014-07-17 – 2014-07-17
    • Invited
  • [Presentation] 生理活性物質としての硫化水素(H2S)とポリサルファイド(H2Sn)2014

    • Author(s)
      木村英雄
    • Organizer
      第18回アミノ酸セミナー:基礎と臨床を結ぶ会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム、東京都、東京
    • Year and Date
      2014-07-04 – 2014-07-04
    • Invited
  • [Presentation] Physiological roles of hydrogen sulfide and polysulfides2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      Nitric Oxide-Nitrite/Nitrate Conference
    • Place of Presentation
      Renaissance Cleveland Hotel, Cleveland, OH, USA
    • Year and Date
      2014-06-16 – 2014-06-16
    • Invited
  • [Presentation] 硫化水素産生酵素cystathionine γ-lyase (CSE)の阻害剤探索2014

    • Author(s)
      島本一史, 花岡健二郎, 土屋幸弘, 渡邊泰男, 渋谷典広, 木村英雄, 岡部隆義, 長野哲雄, 浦野泰照
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第9回年会
    • Place of Presentation
      大阪大学会館、大阪府、大阪
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-11
  • [Presentation] Nociceptive action of hydrogen sulfide throught the activation of transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1)2014

    • Author(s)
      Ogawa, H., Hatakeyama, Y., Takahoashi, K., Tominaga, M., Kimura, H., Ohta, T.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-06 – 2014-06-06
    • Invited
  • [Presentation] Bound sulfur esxerts protective effect against cytotoxicity in neuronal cells.2014

    • Author(s)
      Ogasawara, Y., Koike, S., Shibuya, N., Ishii, K., Kimura, H.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-06 – 2014-06-06
    • Invited
  • [Presentation] H2S and beyond2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-04 – 2014-06-04
    • Invited
  • [Presentation] A novel pathway for the production of hydrogen sulfide from D-cysteine in mammalian cells.2014

    • Author(s)
      Shibuya, N., Koike, S., Tnaka, M., Ishigami-Yuasa, M., Kimura, Y., Ogasawara, Y., Fukui, K., Nagahara, N., Kimura, H.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-04 – 2014-06-04
  • [Presentation] Polysulfides are possible H2S-derived signaling molecules in rat brain2014

    • Author(s)
      Kimura, Y., Mikami, Y., Osumi, K., Tsugane, M., Oka, J-I., Kimura, H.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-04 – 2014-06-04
  • [Presentation] Polysulfide exerts protective effect against cytotoxicity throught Nrf2 signaling in neuronal cells.2014

    • Author(s)
      Koike, S., Ogasawara, Y., Shibuya, N., Ishii, K., Kimura, H.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-04 – 2014-06-04
  • [Presentation] Inhibitor screening for 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3MST) and cystathionine gamma lyase (CSE)2014

    • Author(s)
      Shimamoto, K., Hanaoka, K., Sasakura, K., Tsuchiya, Y., Watanabe, Y., Kimura, H., Okabe, T., Nagano, T., Urano, Y.
    • Organizer
      Third International Conference on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Shiran Kaikan, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2014-06-04 – 2014-06-04
  • [Presentation] システインから生合成される硫化水素(H2S)とその代謝産物ポリサルファイドの機能2014

    • Author(s)
      木村英雄
    • Organizer
      第68回日本栄養・食糧学会大会
    • Place of Presentation
      酪農学園大学、北海道、札幌
    • Year and Date
      2014-05-31 – 2014-05-31
    • Invited
  • [Presentation] Physiological role of hydrogen sulfide and polysulfides2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      International Symposium on: Hydrogen Sulfide and Nitric Oxide in Health and Disease
    • Place of Presentation
      Universita degli Studi Federico II, Naples, Italy
    • Year and Date
      2014-05-16 – 2014-05-16
    • Invited
  • [Presentation] Hydrogen sulfide: overview of its production and function2014

    • Author(s)
      Kimura, H.
    • Organizer
      Experimental Biology (EB) 2014
    • Place of Presentation
      Convention Center, San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2014-04-30 – 2014-04-30
    • Invited
  • [Remarks] 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 神経薬理研究部

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_dna/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] Dーシステインを有効成分として含有する硫化水素産生誘導剤2014

    • Inventor(s)
      木村英雄、渋谷典広
    • Industrial Property Rights Holder
      木村英雄、渋谷典広
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2013/00442
    • Filing Date
      2014-04-01
    • Overseas

URL: 

Published: 2016-05-27  

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