2016 Fiscal Year Research-status Report
新規疎水性構造を利用した分子設計による受容体制御の新たな展開
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26460151
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
遠藤 泰之 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪股 浩平 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (60221785)
太田 公規 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 医薬分子設計 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当教室で開発した選択的エストロゲン受容体制御薬BE360の新たな作用の発見を目指した共同研究により、抑うつ状態のモデルとして嗅球摘出（OBX）マウスを用い、短期記憶に対するY-maze法による行動薬理学的解析を行った。OBXにより障害された短期記憶は、BE360の100μg/dayの投与により有意に改善した。また、神経新生数も有意に増加した。
エストロゲン受容体（ER）制御薬として4,4’-(piperidin-4-ylidenemethylene)bisphenol類を設計、合成した。ピペリジンの窒素原子への疎水性置換基の導入はERαへの親和性を向上させた。さらに窒素原子に隣接する両側の炭素への４つのメチル基の導入はERαへの親和性を著しく向上させた。
1-(4-Methoxyphenyl)-12-hydroxymethyl-p-carboraneは弱い細胞増殖抑制活性を示す。その誘導体を合成し、ヒトがん細胞での細胞増殖活性を検討した。ベンゼン環上へのさらなるメトキシ基の導入により、その活性は上昇し、トリメトキシ誘導体で最も強い活性を示した。この細胞増殖がG2/M期で停止すること、カスパーゼ-3/7の活性化によるアポトーシスを誘導することを明らかにし、細胞増殖抑制機構に関する情報を得た。
当研究室で開発したカルボラン含有アンドロゲン受容体アンタゴニストBA321がエストロゲン受容体α及びβに親和性があることを見出した。精巣摘出雄性マウスでは骨密度の減少が起こるが、BA321の投与により回復した。一方、精嚢の重量減少は回復しない。雌性マウスではBA321はエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、卵巣摘出マウスでの骨密度の減少と子宮重量の減少を共に回復した。BA321は、男性の骨疎しょう症に対する選択的アンドロゲン受容体制御薬（SARM）となり得る化合物であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エストロゲン受容体制御薬の分野では、神経系への作用解析への共同研究に進展した。アンドロゲン受容体制御薬の分野ではアンドロゲン受容体アンタゴニストにエストロゲン受容体アゴニストとしての活性が見出され、男性の骨疎しょう症に対する医薬の可能性が開かれた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で設計合成したアンドロゲン受容体アンタゴニストにエストロゲン受容体アゴニストとしての活性が見出されたことからデュアル受容体制御の観点からの再評価とその有用性に関して展開したい。
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| Causes of Carryover |
細胞活性試験の一部を翌年度に延期したため、その実験用培地、試薬、器具の購入を延期したため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
翌年度に必要な材料を購入して実施する。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] BE360, a new selective estrogen receptor modulator, produces antidepressant and antidementia effects through the enhancement of hippocampal cell proliferation in olfactory bulbectomized mice2016
Author(s)
Osamu Nakagawasai, Wataru Nemoto, Hiroshi Onogi, Takahiro Moriya, Jia-Rong Lin, Takayo Odaira, Fukie Yaoita, Takumi Ogawa, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo, Koichi Tan-No
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Journal Title
Behavioural Brain Research
Volume: 297
Pages: 315-322
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] BA321, a novel carborane analog that binds to androgen and estrogen receptors, acts as a new selective androgen receptor modulator of bone in male mice2016
Author(s)
Kenta Watanabe, Michiko Hirata Tsukasa Tominari, Chiho Matsumoto, Yasuyuki Endo, Gillian Murphy, Hideaki Nagase, Masaki Inada, Chisato Miyaura,
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 478
Pages: 279-285
DOI
Peer Reviewed
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