2015 Fiscal Year Research-status Report
モルヒネ非感受性オピオイドμ受容体スプライスバリアント選択的な作動薬の創製研究
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26460152
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
藤井 秀明 北里大学, 薬学部, 教授 (30458757)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | オピオイド / μ受容体 / スプライスバリアント / メサドン / モルヒナン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．H26年度に合成したフェニル基を１個除去したメサドン誘導体をマウスに皮下投与したが鎮痛作用は全く観察されず、モルヒネ非感受性μ受容体スプライスバリアントにも作用しないことが判明した。モルヒネ感受性、非感受性の両方のμ受容体スプライスバリアントに作用しなかったことから、フェニル基の重要性を検証する事は出来なかった。
２．フェニル基を１個除去したメサドン誘導体がモルヒネ感受性、非感受性の両方のμ受容体スプライスバリアントに作用しなかった原因として、フェニル基を除去したことにより化合物の自由度が高くなりすぎた可能性が考えられた。そこで、メサドンが持つ２個のフェニル基のうち１個をメチル基等のアルキル基に変換した化合物を設計した。H26年度確立した合成法に従い新規設計化合物の合成を試みたが、設計化合物に含まれる第四級炭素の構築が非常に難しいことが明らかとなった。合成ルートを変更して、鍵となる第四級炭素の構築法を検討中である。
３．4,5-エポキシモルヒナン誘導体としては６位にフェニル基を有する化合物を、モルヒナン誘導体としては4,5-エポキシモルヒナンの4,5-エポキシ架橋を切断した後に生じる４位フェノール性ヒドロキシ基をフェニルエーテルに変換した化合物を設計し、合成した。６位へのフェニル基の導入はフェニルグリニャール試薬を用いて試みたが、当初はほとんど目的物が得られなかった。原因を精査し種々検討した結果、１４位ヒドロキシ基をベンジル基で保護することにより、安定して生成物が得られることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
１．化合物の自由度を制限するために、メサドンが持つ２個のフェニル基のうち１個をメチル基等のアルキル基に変換した化合物を新規に設計した。新規設計化合物には第四級炭素が存在し、第四級炭素の構築が新規設計化合物合成の鍵になることは､当初から予想していた。しかしそれと同時に、H26年度確立した合成法に従いClaisen転位を利用すれば第四級炭素を構築できる可能性はあるとも考えていた。実際に検討を行った結果、第四級炭素が構築された目的化合物の生成も確認できた。しかし、同時に多数の副生成物も生成し､実用的な合成法とは言えなかった。現在は、1,1-二置換エポキシドを原料に酸性条件下で炭素－炭素結合を構築する方法を検討している。
２．フェニルグリニャール試薬を用いた4,5-エポキシモルヒナン骨格６位へのフェニル基の導入は容易に進行すると考えていたが、予想に反し、ほとんど進行しなかった。１４位ヒドロキシ基が原因であると考えられたため、種々保護基の検討を行った。例えば、アセチル基で保護した場合は、フェニル基の付加ではなくアセチル基の１４位ヒドロキシ基から７位への転位反応が進行する事が明らかとなった。最終的には有効な保護基としてベンジル基を見出した。一般に4,5-エポキシモルヒナン化合物の１４位ヒドロキシ基に置換基を導入することは困難であるが、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを共存させると効率的にベンジル化反応が進行することを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．新規設計化合物については、引き続き1,1-二置換エポキシドを原料に酸性条件下で炭素－炭素結合を構築する方法を検討する。
２．H26年度合成したフェニル基を１個除去したメサドン誘導体がモルヒネ感受性μ受容体スプライスバリアントにほとんど結合能を示さなかった原因として、化合物の自由度が高くなりすぎた可能性を考えたが、ジアステレオマーが生成することを回避するために簡略化したメチル基（メチル基の有無）に起因している可能性も考えられた。メチル基の有無により活性が大きく異なる例は、マジックメチル効果として知られている。メチル基の効果を検証する目的で､ノルメサドン（メサドンからメチル基を除去した化合物）を合成し､その薬理プロファイルを検討する予定である。
３．本年度は、フェニル基を有するモルヒナンおよび4,5-エポキシモルヒナン誘導体の合成に注力する。窒素置換基としては、原料由来のシクロプロピルメチル基（モルヒネ感受性μ受容体スプライスバリアントにおいては拮抗薬になることが知られている）と、モルヒネ感受性μ受容体スプライスバリアントにおいて作動薬になることが知られているメチル基の２種に固定し、誘導体合成を行う。既に合成した化合物の類縁体の他、申請書に記載した誘導体に関しても順次合成していく予定である。
４．In vitro評価系の構築を目指して行っているモルヒネ非感受性μ受容体スプライスバリアントの発現系構築についても､引き続き検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
新たに設計したメサドン誘導体の合成法検討に時間を要し、誘導体の合成に至らなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度注力して実施するモルヒナンおよび4,5-エポキシモルヒナン誘導体の合成にあてる。
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