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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Development of amyloid beta C-terminal motifs conjugated with phenolic antioxidant

Research Project

Project/Area Number 26460153
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

福原 潔  昭和大学, 薬学部, 教授 (70189968)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / ビタミンE / カフェ酸 / ペプチドモチーフ / 凝集阻害 / 神経細胞毒性抑制作用
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)の予防・治療薬の開発を目的として、我々はアミロイドβ(Aβ)の凝集と神経細胞毒性を抑制する化合物の開発を行った。Aβにはアミノ酸残基数の違いによりAβ1-40、Aβ1-42が存在する。Aβ1-42はAβ1-40よりもC末端にアミノ酸が二残基多く、特に高い凝集能を有する。また、凝集過程で発生する活性酸素が神経細胞毒性の一因であるとが報告されている。我々はAβの凝集と発生する活性酸素を消去することでADの進行抑制が可能と考え、高い凝集能を有するAβ1-42のC末端ペプチドモチーフ(Aβn-42)に抗酸化物質としてビタミンEの芳香環部分(Tx)を付加させた化合物(TxAβn-42)を設計・合成した。これらの化合物はAβ1-42の凝集を強く抑制した。また、Aβ1-42による神経毒性を強力に抑制した。
H29年度は、さらに強力な活性の向上を目指して、抗酸化作用を有するカフェ酸(Ca)にC末端ペプチドモチーフを共役させた化合物(CaAβn-42)を合成した。これらの化合物はAβ1-42の凝集を強く抑制し、その作用はペプチド鎖の伸張とともに増強した。強力なAβ1-42凝集阻害効果を有するCaAβ38-42について神経細胞毒性に対する抑制効果を検討した結果、5μMでAβ1-42による神経細胞毒性をほぼ完全に抑制することがわかった。また、Aβ1-42を添加した神経細胞からは大量の活性酸素の生成が確認されるが、この化合物を添加すると活性酸素の量は大きく軽減されることがわかった。以上の結果より、C末端ペプチドモチーフを有するビタミンE誘導体TxAβ36-42およびカフェ酸誘導体CaAβ38-42はAβ1-42による神経細胞毒性を凝集阻害作用と抗酸化作用で強力に抑制することが明らかとなった。これらの化合物は新しいAD予防・治療薬のシーズとなることが期待される。

  • Research Products

    (8 results)

All 2018 2017

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Enhanced radical scavenging activity of a procyanidin B3 analogue comprised of a dimer of planar catechin2017

    • Author(s)
      M. Mizuno, I. Nakanishi, K. Matsumoto, K. Fukuahra
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem Lett

      Volume: 27 Pages: 5010-5013

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.10.007

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Metabolic Study on the Biochemical Effects of Chiral Illegal Drugs in Rats Using 1H-NMR Spectroscopy2017

    • Author(s)
      K. Fukuhara, A. Ohno, R. Kikura-Hanajiri
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 137 Pages: 1147-1154

    • DOI

      10.1248/yakushi.17-00046

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel entecavir analogue constructing with a spiro[2,4]heptane core structure in the ablycon moiety: its synthesis and evaluation for antihepatitis B virus activity2017

    • Author(s)
      H, Kumamoto, M. Fukano, S. Imoto, S. Kohgo, Y. Odanaka, M. Amano, N. Kuwata-Higashi, H. Mitsuya, K. Haraguchi, K. Fukuhara
    • Journal Title

      Nusleosides Nucleotides Nucleic Acid

      Volume: 36 Pages: 463-473

    • DOI

      10.1080/15257770.2017.1322209

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of methylated quercetin analogues for enhancement of radical-scavenging activity2017

    • Author(s)
      K. Imai, I. Nakanishi, K. Ohkuho, Y. Ohba, T. Ara, M. Mizuno, S. Fukuzumi, K. Matsumoto, K. Fukuhara
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 7 Pages: 17968-17979

    • DOI

      10.1039/C7RA02329D

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] アミロイドβによる神経細胞毒性を抑制するプロアントシアニジン誘導体の開発2018

    • Author(s)
      水野美麗、森一憲、中西郁夫、松本謙一郎、柴沼質子、福原潔
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会
  • [Presentation] カテキンのプロオキシダント効果:キノン代謝を経由する活性酸素毒性の解析2018

    • Author(s)
      水野美麗、阿部眞優奈、生澤瑞季、福原潔
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会
  • [Presentation] アミロイドβ凝集阻害作用を有するプロアントシアニジン誘導体の創製2017

    • Author(s)
      水野美麗、森一憲、中西郁夫、松本謙一郎、柴沼質子、福原潔
    • Organizer
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Presentation] カテキン類のラジカル消去反応機構の化学的解析2017

    • Author(s)
      江部靖弘、堀内柊吾、水野美麗、福原潔
    • Organizer
      第61回 日本薬学会 関東支部大会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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