2014 Fiscal Year Research-status Report
ビタミンＤ受容体を標的とする可逆的な共有結合型リガンドの創製
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26460155
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山本 恵子 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90147017)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ビタミンD / ビタミンD受容体 / 共有結合 / ESI-MS / 結晶構造解析 / マイケル付加 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
α位に２つ目の電子吸引基をもつエノンあるいはエノエートがシステインやヒスチジンと共有結合するか否か、また共有結合する場合、可逆的か非可逆的か明らかにするために、以下の実験を行った。
可逆的な共有結合が期待できるMichael acceptorをもつリトコール酸誘導体をビタミンD受容体リガンド結合領域（VDR-LBD）の立体構造に基づいて設計した。初めにリトコール酸のカルボン酸を残したまま23位にエノン構造を導入した化合物を設計したが、合成が極めて難しいことが判明した。そこでリトコール酸の24位カルボン酸のカルボニル基をエノンカルボニルとして用いる化合物を再設計した。再設計した化合物の合成は以下のとおりである。出発原料として用いたリトコール酸をメチルエステルとした後、3位アルコールを保護した。アセトニトリルを求核剤とするエステルとのアルドール反応を種々試みたが進行しなかったので、エステルをアルデヒドに還元して行った。その結果、カルボニル基とニトリルを置換基としてもつ活性メチレン化合物を得ることができた。この化合物とアセトアルデヒドのアルドール反応を行った結果、少量の目的化合物前駆体が得られた。今後は収率向上を目指す。
また、この研究課題立案のきっかけの一つとなったビタミンD誘導体とVDR-LBDの共有結合形成をESI-MSスペクトルのみならずX線結晶構造解析で明らかにすることができた。その結果、詳細な共有結合様式が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒスチジンのイミダゾール環とエノンが非可逆的な共役付加であることをESI-MSで確かめた。また、リトコール酸誘導体の設計と合成もほぼ順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
α位の２つ目の電子吸引基としてシアノ基のみを検討してきたが、それ以外の電子吸引基も検討して、本研究の幅を広げたい。
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| Causes of Carryover |
合成試薬を安価に購入できたため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
試薬購入に充てる予定
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Research Products
(2 results)
