2014 Fiscal Year Research-status Report
がんに集積する含ホウ素薬剤の設計・合成と二重共鳴MRI及び中性子捕捉療法への適用
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26460156
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部, 教授 (00222472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安部 良 東京理科大学, 生命医科学研究所, 教授 (20159453)
西道 隆臣 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 神経蛋白制御研究チーム・チームリーダー (80205690)
小野 公二 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (90122407)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 中性子捕捉療法 / ホウ素 / NMR / MRI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、BNCTへの利用を目的として、がん組織へ集積する新たな含ホウ素薬剤を設計・合成し、そのがん細胞内への導入率を評価する。同時に、ホウ素NMR (MRI)によって薬剤自身の体内分布の観測、および中性子照射によるがん治療効果の検討・評価を行う。
申請者らは、ホウ素をもつ、金属イオンの大環状ポリアミン型NMRプローブを合成し、金属錯体を生成するとC-B結合が加水分解してホウ酸（B(OH)3）が生成する反応を利用して、Jurkat細胞内Zn2+を11B NMR（In-cell 11B NMR）で検出した。そこで平成26年度は、この知見を基盤として、疎水性ホウ素クラスターであるカルボランを側鎖に導入した化合物を合成した。より感度が高いと考えられた1H-11B二重共鳴MRI法で、1H-11B結合をもつo-carboraneを画像化することに成功したが、パルスシークエンスを改良しても画像を鮮明化できなかった。一方、11B MRI測定を行ったところ、カルボランの11Bシグナルを比較的鮮明に観測することができた。ICP-AESによって細胞内への移行も確認した。
さらに、本研究の途中で、この化合物に金属イオンを加えるとo-carborane骨格が分解し、複数のホウ酸が遊離することを発見した。そして、11B NMR（MRI）シグナル変化の検出に成功した。この反応では、水溶性の高いホウ酸が細胞外へ出にくくなることも考えられるので、BNCTにも有効であると期待している。
一方、本学の坂口・菅原らが発見したSulfoquinovosylacyl-1,3-propanediol (SQAP)の疎水性長鎖カルボン酸部分にo-carborane導入した化合物の合成にも成功した。しかし残念ながら、この化合物の細胞移行性は上記の化合物より悪いことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度合成を計画していた化合物の殆どは、その合成をほぼ達成し、細胞内への取り込みの測定も行った。一部、物性や細胞導入率の測定が済んでいないものについては、平成27年度に定量評価する。京都大学原子炉実験所の原子炉の休止状態が長く続いている事情があり、実際に細胞を用いた中性子照射実験を平成27年度以降に行いたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記「研究実績の概要」項で述べた大環状ポリアミン型のホウ素クラスターを細胞へ導入し、できれば中性子照射実験を行いたい。上記したo-carborane骨格の金属イオンによる分解反応は、世界初の反応であり、BNCTに新しい手法を提供する可能性があるので、本反応の反応機構を明らかにする。また、この分解反応には高温（50 oC）と日単位の長い時間が必要なので、分解活性の高い分子の設計と合成を行う予定である。11B MRI (Magnetic Resonance Imaging)によって、細胞内移行や、担がんモデルマウスなどの小動物における体内分布を観測する。さらに、その知見をもとに、実際にホウ素薬剤を導入したモデル動物に中性子を照射し、BNCTにおける有用性を確認する。
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| Causes of Carryover |
計画当初よりも経費が節約できたため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度以降、消耗品またはその他の経費として使用する予定である
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Supramolecular Phosphatases Formed by the Self-Assembly of Bis(Zn2+-cyclen) Complex, Copper(II), and Barbital Derivatives in Water (Cyclen = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane)2014
Author(s)
Mohd Zulkefeli, Yosuke Hisamatsu, Asami Suzuki, Yuya Miyazawa, Motoo Shiro, and Shin Aoki,
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Journal Title
Chemistry, An Asian Journal
Volume: 9
Pages: 2831-2841
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] AS-2, A Novel Inhibitor of p53-Dependent Apoptosis, Prevents Apoptotic Mitochondrial Dysfunction in A Transcription-Independent Manner and Protects Mice from a Lethal Dose of Ionizing Radiation2014
Author(s)
Akinori Morita, Shinya Ariyasu, Bing Wang, Tetsuo Asanuma, Takayoshi Onoda, Akiko Sawa, Kaoru Tanaka, Ippei Takahashi, Shotaro Togami, Mitsuru Nenoi, Toshiya Inaba, and Shin Aoki
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communication
Volume: 450
Pages: 1498-1504
DOI
Acknowledgement Compliant
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