2015 Fiscal Year Research-status Report
がんに集積する含ホウ素薬剤の設計・合成と二重共鳴MRI及び中性子捕捉療法への適用
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26460156
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部, 教授 (00222472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安部 良 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (20159453)
西道 隆臣 国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, その他 (80205690)
小野 公二 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (90122407)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ホウ素 / キャリア / ホウ素中性子捕捉療法 / グルコース |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BNCTの最大の課題の一つは、がん組織へ選択的に集積する含ホウ素薬剤の開発である。そこで本研究は、BNCTに有効な含ホウ素薬剤と、ホウ素NMR(MRI)によるホウ素化合物のin vivo イメージング法の開発目的とする。
平成27年度は、癌細胞での過剰発現が報告されているグルコーストランスポーターを標的とした糖誘導体を母骨格とする新規ホウ素キャリアーの設計と合成を行った。D-glucosamine 誘導体から数工程でデザインした化合物の合成を行うことに成功した。次に、それらの化合物のHeLa-S3、A549細胞に対する細胞毒性と細胞導入率、WST-assay、ICP-AES・ICP-MSを用いて測定した。その結果、どの化合物も低毒性であることが示されたが、細胞への取り込みは認められなかった。次に、腫瘍マウスを用いて腫瘍への移行性と体内分布をICP-MSを用いて測定した。その結果、ある化合物が、絶対値は低いものの高い腫瘍への移行性（T/B比2.3~2.4）を有することが示唆された。
一方、o-カルボランを有する化合物が、中性pH水溶液中でCu(II)イオンによって分解され、10モルのホウ酸が生成することを見出し、その推定反応機構を解析した。そして、その反応を11B MRIプローブへ応用して論文発表した（Eur. J. Inorg. Chem. 2016）。この分解反応には50 oCという高温が必要であったが、o-カルボランにCu(II)に対する配位子を結合させると、室温数時間で分解することを見出し、より迅速なCu(II)検出が可能になった。この成果について、同じ学術雑誌上で発表した（Eur. J. Inorg. Chem. 2016）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度合成を計画していた化合物の殆どは、その合成をほぼ達成し、細胞内への取り込みの測定も行った。特にD-glucosamine 誘導体から数工程で合成した化合物のHeLa-S3、A549細胞に対する細胞毒性と細胞導入率、WST-assay、ICP-AES・ICP-MSを用いて測定し、低毒性であることが示されたが、細胞への取り込みは認められなかった。腫瘍マウスを用いて腫瘍への移行性と体内分布を測定した結果、ある化合物が、高い腫瘍への移行選択性（T/B比2.3~2.4）を有することが示唆された。京都大学原子炉実験所の原子炉の休止状態が長く続いている事情があり、実際に細胞を用いた中性子照射実験を平成28年度以降に行いたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記「研究実績の概要」項で述べたホウ素官能基やホウ素クラスターを導入したグルコース型化合物を数多く合成し、それらの細胞導入率を測定する。できれば中性子照射実験を行いたい。前年度までに確立した11B MRI (Magnetic Resonance Imaging)によって、細胞内移行や、担がんモデルマウスなどの小動物における体内分布を観測する。さらに、その知見をもとに、実際にホウ素薬剤を導入したモデル動物に中性子を照射し、BNCTにおける有用性を確認する。Cu(II)イオンの11B MRIプローブについては、細胞内導入を改善するための分子設計と合成を行う。
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| Causes of Carryover |
購入を予定していた消耗品のうち、購入する必要がなくなったものがあるため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度に使用する消耗品にあてる予定である。
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Research Products
(53 results)
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[Journal Article] Supramolecular Complexes Formed by the Self-Assembly of Hydrophobic Bis(Zn2+-cyclen) Complexes, Copper, and Di-or Trimide Units for Specific Hydrolysis of Phosphate Mono- and Diesters in Two-Phase Solvent Systems (Cyclen = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane)2016
Author(s)
Yosuke Hisamatsu, Yuya Miyazawa, Takeru Yoneda, Miki Miyauchi, Mohd Zulkefeli, and Shin Aoki
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Journal Title
Chemical and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 64
Pages: 451-464
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Marker Free Approach for the Detection of Circulating Tumor Cell (CTC) Clusters2016
Author(s)
Babita Shashni, Reisa Takeda, Kazue Matsumoto, Tomohiro Ohsaki, Norihiko Itoh, Hidehiko Matsuura, Kenta Nomura, Takuto Maeda, Kazunori Akimoto, Hiroshi Takemura, Atsuo Yasumori, Naoyuki Aikawa, Shin Aoki
Organizer
4th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences 2016 (iPoPS2016)
Place of Presentation
Noda (東京理科大学）, Chiba
Year and Date
2016-02-27 – 2016-02-28
Int'l Joint Research
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[Presentation] Improved synthesis and mechanistic study of a radiosensitizer, sulfoquinovosylacylglycerol (SQAG) derivative2015
Author(s)
Yasuhiro Sawamoto, Tomohiro Tanaka,, Masakazu Umezawa, Yosuke Hisamatsu, Ikumi Tamai, Kengo Sakaguchi, Shin Aoki
Organizer
2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2015)
Place of Presentation
Honolulu, Hawaii, USA
Year and Date
2015-12-15 – 2015-12-20
Int'l Joint Research
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[Presentation] Design, synthesis, and reactivity of supramolecular complexes formed by self-assembly of multinuclear zinc complexes, functionalized organic building blocks, and metals2015
Author(s)
Yosuke Hisamatsu, Miki Miyauchi , Kakeru Yoneda, Yuya Miyazawa, Shin Aoki
Organizer
2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2015)
Place of Presentation
Honolulu, Hawaii, USA
Year and Date
2015-12-15 – 2015-12-15
Int'l Joint Research
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