Design and synthesis of boron-containing drugs and application to dual resonance MRI and neutron capture therapy

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460156
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安部 良 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (20159453) ; 西道 隆臣 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (80205690) ; 小野 公二 京都大学, 原子炉実験所, 寄附研究部門教員 (90122407)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ホウ素 / キャリア / ホウ素中性子捕捉療法 / グルコース

Outline of Annual Research Achievements

本研究の初年度（平成26年度）の合成目標としたSulfoquinovosylacylglycerol (SQAG)について、様々な官能基を導入できる新合成ルートを確立し、Chem. Pharm. Bullに投稿、アクセプトされた。また、この論文は、同誌の”Highlighted paper selected by Editor-in-Chief” (2017年6月号)に選出された。
さらに、平成27年度に引き続いて、癌細胞での過剰発現が報告されているグルコーストランスポーターを標的とした新規ホウ素キャリアーを、D-glucosamine 誘導体から数工程で合成し、それらの化合物のHeLa-S3、A549細胞に対する細胞毒性と細胞導入率、WST-assay、ICP-AES・ICP-MSを用いて測定した。平成27年度に合成した化合物は、いずれも低毒性であったものの、細胞への取り込みは認められなかった。しかし、平成28年度に改良した化合物は、低毒性かつA549細胞への取り込みが認められた。現在、グルコーストランスポーターの基質または阻害剤としての可能性を検討中である。
一方、o-カルボランを有する化合物が、中性pH水溶液中でCu(II)イオンによって分解され、10モルのホウ酸が生成することを見出し、11B MRIプローブへ応用して論文発表した（Tanaka, T. et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2016, 1819）。この分解反応には50 oCという高温が必要であったが、o-カルボランに金属配位子を結合させると、室温数時間で分解することを見出し、より迅速なCu(II)検出が可能になった。この成果について発表した論文（Tanaka, T. et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2016, 3330）は、ChemViews Magazineで紹介された。

Research Products

• [Journal Article] Cationic Amphiphilic Tris-Cyclometalated Iridium(III) Complexes Induce Cancer Cell Death via Interaction with Ca2+-Calmodulin Complex (2017)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Nozomi Suzuki, Abdullarh-Al Masum, Ai Suzuki, Ryo Abe, Akira Sato, Sei-ichi Tanumra, and Shin Aoki
  • Journal Title: Bioconjugate Chemistry Volume: 28 Pages: 507-523
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00627
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Efficient Synthesis of Tris-Heteroleptic Iridium(III) Complexes Based on the Zn2+-Promoted Degradation of Tris-Cyclometalated Iridium (III) Complexes and Their Photophysical Properties (2017)
  • Author(s): Yuichi Tamura, Yosuke Hisamatsu, Sarvendra Kumar, Taiki Itoh, Kyouhei Sato, Reiko Kuroda, Shin Aoki
  • Journal Title: Inorganic Chemistry Volume: 56 Pages: 812-833
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.6b02270
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Design and Synthesis of Tris-Heteroleptic Cyclometalated Iridium(III) Complexes Consisting of Three Different Nonsymmetric Ligands Based on Ligand-Selective Electrophilic Reactions via Interligand HOMO Hopping Phenomena (2017)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Sarvendra Kumar, Shin Aoki
  • Journal Title: Inorganic Chemistry Volume: 56 Pages: 886-899
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.6b02519
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Concise and Versatile Synthesis of Sulfoquinovosyl Acyl Glycerol Derivatives for Biological Applications (2017)
  • Author(s): Tomohiro Tanaka, Yasuhiro Sawamoto, and Shin Aoki
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 65 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Design and Synthesis of Heteroleptic Cyclometalated Iridium(III) Complexes Containing Quinoline-type Ligands that Exhibit Dual Phosphorescence (2016)
  • Author(s): Sarvendra Kumar, Yosuke Hisamatsu, Yusuke Tamaki, Osamu Ishitani, and Shin Aoki
  • Journal Title: Inorganic Chemistry Volume: 55 Pages: 3829-3843
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.5b02872
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 11B NMR Probes of Copper(II): Finding and Implications of the Cu2+-Promoted Decomposition of ortho-Carborane Deriviatives (2016)
  • Author(s): Tomohiro Tanaka, Yukiko Nishiura, Rikita Araki, Takaomi Saido, Ryo Abe and Shin Aoki
  • Journal Title: European Journal of Inorganic Chemistry, Volume: - Pages: 1819-1834
  • DOI: 10.1002/ejic.201600117
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Supramolecular Complexes Formed by the Self-Assembly of Hydrophobic Bis(Zn2+-cyclen) Complexes, Copper, and Di-or Trimide Units for Specific Hydrolysis of Phosphate Mono- and Diesters in Two-Phase Solvent Systems (Cyclen = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane) (2016)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Yuya Miyazawa, Takeru Yoneda, Miki Miyauchi, Mohd Zulkefeli, and Shin Aoki
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 64 Pages: 451-464
  • DOI: org/10.1248/cpb.c15-01014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of Random forest anpd SVM for Raw Data in Drug Discovery:Prediction of Radiation Protection and Toxicity Case Study (2016)
  • Author(s): Atsushi Matsumoto, Shin Aoki, Hayato Ohwada
  • Journal Title: International Journal of Machine Learning and Computing Volume: 6 Pages: 145-148
  • DOI: 10.18178/ijmlc.2016.6.2.589
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 11B NMR/MRI Sensing of Copper(II) Ions In Vitro by the Decomposition of a Hybrid Compound of a nido-o-Carborane and a Metal Chelator (2016)
  • Author(s): omohiro Tanaka, Rikita Araki, Takaomi Saido, Ryo Abe, and Shin Aoki
  • Journal Title: European Journal of Inorganic Chemistry Volume: - Pages: 3330-3337
  • DOI: 10.1002/ejic.201600346
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 8-quinolinol誘導体の化学反応とバイオケミカルツール・酵素阻害剤への応用 (2016)
  • Author(s): 青木伸、有安真也、花屋賢悟、久松洋介、須貝威
  • Journal Title: 8-quinolinol誘導体の化学反応とバイオケミカルツール・酵素阻害剤への応用 Volume: 74 Pages: 482-493
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 位置選択的O-グリコシル化反応によるDisaccharide Ribonucleosideの合成 (2017)
  • Author(s): 染谷英寿、青木伸
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
  • Place of Presentation: 東北大学川北キャンパス（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25 – 2017-03-27
• [Presentation] ルイス酸によるシクロメタレート型イリジウム錯体の分解反応とトリスヘテロレプティック型イリジウム錯体の合成への応用 (2017)
  • Author(s): 田村裕一、久松洋介、Sarvendra Kumar、伊藤太基、佐藤享平、黒田玲子、青木伸
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
  • Place of Presentation: 東北大学川北キャンパス（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25 – 2017-03-27
• [Presentation] 両親媒性二核亜鉛錯体・銅・バルビタール誘導体の自己集積型超分子の設計・合成と二層系におけるホスファターゼ活性評価 (2017)
  • Author(s): 今福 浩輝、Akib Bin Rahman、宮内 美樹、久松 洋介、青木 伸
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
  • Place of Presentation: 東北大学川北キャンパス（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25 – 2017-03-27
• [Presentation] Findings of Selective Reactions and Assembly of Metal Complexes and Their Application to Biological and Material Sciences (2017)
  • Author(s): Shin Aoki
  • Organizer: Joint Seminar of Academia Sinica and the Institute of Chemistry
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2017-03-06 – 2017-03-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of Convenient and Efficient Methods for Detection, Isolation, and Growth of Anomalous Cells in Blood (2017)
  • Author(s): Shin Aoki, Babita Shashni, Hidehiko Matsuura, Kenta Nomura, Takuto Maeda, Shota Shiina, Kazunori Akimoto, Hiroshi Takemura, Atsuo Yasumori, Naoyuki Aikawa, Tomohiro Ohsaki, and Norihiko Itoh
  • Organizer: 2017 International Biomedical Interface Sympsosium (IBMI2017)
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2017-03-04 – 2017-03-05
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金属イオンによる含ホウ素化合物の分解反応の発見と金属イオン検出用11B NMR/MRIプローブへの応用 (2017)
  • Author(s): 青木伸、田中智博、西浦由紀子、田村佳、安部良、荒木力太、西道隆臣
  • Organizer: 第11回ホウ素・ホウ素化化合物シンポジウム（JSBB11）
  • Place of Presentation: 東京理大葛飾キャンパス（東京都・葛飾区）
  • Year and Date: 2017-02-25 – 2017-02-25
  • Invited
• [Presentation] Evaluation of 5-Chloro-8-quinolinol that Acts as Radioprotective Agonist (2017)
  • Author(s): Shohei Ujita, Akinori Morita, Shin Aoki, Yurie Nishi, Tatsuro Teraoka, Megumi Sasatani, Bing Wang, Ippei Takahashi, Kaoru Tanaka, Tomoaki Yamakawa, Mitsuru Nenoi, Kenji Kamiya, Toshiya Iniba
  • Organizer: The 1st International Symposium of the Triangle Project with Hiroshima University, Nagasaki University and Fukushima Medical University
  • Place of Presentation: 広島大学霞キャンパス（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2017-02-21 – 2017-02-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanistic Study of Cancer Cell Induced by Cationic Amphilphilic Tris-cyclometalated Iridium(III) Complex and Its Interaction with Target Protein (2016)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Nozoumi Suzuki, Abdullah-Al Masum, Ai Shibuya, Shin Aoki
  • Organizer: 8th Asian Biological Inorganic Chemistry Conference (AsBIC8)
  • Place of Presentation: Aukland, New Zealand
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 毒性低減を目指した8-quinolinol防護線防護剤の設計・合成と活性評価 (2016)
  • Author(s): 西 友里恵、寺岡 達朗、氏田 将平、山川 知晃、森田 明典、松本 淳志、大和田 勇人、王 冰、青木 伸
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 生体内金属イオンと C3 対称性錯体を形成する新規トリスビピリジンリガンド分子の設計・合成と錯体形成能の評価 (2016)
  • Author(s): 朱 俊傑、久松 洋介、青木 伸
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Development of Convenient and Efficient Methods for Detection and Capture of Circulating Tumor Cells in Blood (2016)
  • Author(s): Shin Aoki, Babita Shashni, Hidehiko Matsuura, Kenta Nomura, Takuto Maeda, Shota Shiina, Kazunori Akimoto, Hiroshi Takemura, Atsuo Yasumori, Naoyuki Aikawa, Tomohiro Ohsaki, and Norihiko Itoh
  • Organizer: The 3rd International Conference on Biomaterial Science in Tokyo (ICBS016)
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2016-11-28 – 2016-11-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] カルボラン分解反応を利用した銅(II)イオン検出のための11B NMR/MRIプローブの設計と合成 (2016)
  • Author(s): 田中 智博、西浦 由紀子、荒木 力太、西道 隆臣、安部 良、青木 伸
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 清水文化会館マリナート（静岡県・静岡市）
  • Year and Date: 2016-11-07 – 2016-11-08
• [Presentation] ８-キノリノールスルホン酸エステルの光分解反応を利用した光応答性細胞分離磁気ビーズの開発 (2016)
  • Author(s): 松本 和恵、Babita Shashni、竹田 礼紗、向井 祐人、青木 伸
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 清水文化会館マリナート（静岡県・静岡市）
  • Year and Date: 2016-11-07 – 2016-11-08
• [Presentation] がんの早期発見と再発リスク低減のための理科大異分野連携研究の挑戦 (2016)
  • Author(s): 青木伸
  • Organizer: TUSフォーラム2016
  • Place of Presentation: ホテルメトロポリタンエドモント（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-10-31
  • Invited
• [Presentation] p53を標的とする放射線防護剤5-chloro-8-quinolinolの作用機構解析 (2016)
  • Author(s): 氏田奨平、森田 明典、青木伸、西友里恵、王冰、笹谷めぐみ、田中薫、山川知晃、根井充、神谷研二、稲葉俊哉
  • Organizer: 日本放射線影響学会第59回大会
  • Place of Presentation: JMSアステールプラザ（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [Presentation] 細胞死誘導能を有するカチオン性両親媒性イリジウム(III)錯体の標的分子の探索と相互作用評価 (2016)
  • Author(s): 久松洋介・鈴木希美、渋谷愛、Abdullah-Al Masum、佐藤聡、田沼靖一、青木伸
  • Organizer: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス(東京都・文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-17
• [Presentation] Development of Convenient Methods in Detection and Separation of Circulating Tumor Cells (CTCs) and CTC Clusters (2016)
  • Author(s): Babita Shashni, Hidehiko Matsuura, Kenta Nomura, Takuto Maeda, Kazunori Akimoto, Masanori Hayase, Hiroshi Takemura, Atsuo Yasumori, Naoyuki Aikawa, Shin Aoki
  • Organizer: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス(東京都・文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-17
• [Presentation] Design and Synthesis of Artificial TRAIL Mimics Based on C3-symmetric and Luminescent Iridium Complexes that are Able to Stain and Induce Cell Death of Cancer Cells (2016)
  • Author(s): Abdullah-Al Masum, Yosuke Hisamasu, Nozomi Suzuki,, Shin Aoki
  • Organizer: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス(東京都・文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-17
• [Presentation] Novel Synthetic Approaches to Cyclometalated Iridium(III) Complexes Having Three Different Ligands (2016)
  • Author(s): 久松 洋介・田村 祐一・Sarvendra Kumar・伊藤 太基・佐藤 享平・黒田 玲子・畑中 美穂・青木 伸
  • Organizer: 錯体化学会第66回討論会
  • Place of Presentation: 福岡大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-09-10 – 2016-09-12
• [Presentation] ルイス酸によるトリスシクロメタレート型イリジウム錯体の分解反応と３つの異なる配位子を有するイリジウム錯体の設計・合成への応用 (2016)
  • Author(s): 田村 祐一・久松 洋介・Sarvendra Kumar・伊藤 太基・佐藤 享平・黒田 玲子・畑中 美穂・青木 伸
  • Organizer: 錯体化学会第66回討論会
  • Place of Presentation: 福岡大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-09-10 – 2016-09-12
• [Presentation] ソーダ石灰ガラスビーズを用いた血中がん細胞分離用ガラスフィルタの作製 (2016)
  • Author(s): 松浦英彦、岩崎謙一郎、野村健太、竹村裕、Babita Shashni、青木 伸、安盛敦雄
  • Organizer: 日本セラミックス協会・第29回秋季シンポジウム
  • Place of Presentation: 広島大学東広島キャンパス（広島県・東広島市）
  • Year and Date: 2016-09-07 – 2016-09-09
• [Presentation] カチオン性両親媒性イリジウム(III)錯体の細胞死誘導とフォトアフィニティーラベリングを用いた分子機構の解析 (2016)
  • Author(s): 久松 洋介・鈴木 希美・渋谷 愛・Abdullah-Al Masum・佐藤 聡・田沼 靖一・青木 伸
  • Organizer: 第10回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 金沢市
  • Year and Date: 2016-09-07 – 2016-09-09
• [Presentation] Development of Convenient Methods in Detection and Separation of Circulating Tumor Cells (CTCs) and CTC Clusters (2016)
  • Author(s): Babita Shashni, Hidehiko Matsuura, Kenta Nomura, Takuto Maeda, Kazunori Akimoto, Masanori Hayase, Hiroshi Takemura, Atsuo Yasumori, Naoyuki Aikawa, Shin Aoki
  • Organizer: 第10回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県・金沢市）
  • Year and Date: 2016-09-07 – 2016-09-09
• [Presentation] キラル亜鉛錯体によって触媒される不斉アルドール反応と錯体構造および遷移状態 (2016)
  • Author(s): 青木 伸、安田真人、菊地千陽、畑中美穂、北川裕一、長谷川靖哉、久松洋介
  • Organizer: 第26回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-06-17 – 2016-06-18
• [Presentation] 細胞死誘導の時間スケールが異なるペプチドを導入した発光性イリジウム錯体の設計・合成と作用メカニズム解析 (2016)
  • Author(s): 久松洋介、鈴木希美、Abdullah-Al Masum、渋谷愛、鈴木利宙、安部良、青木伸
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [Presentation] 三つの異なる配位子で構成される新規シクロメタレート型イリジウム錯体の設計・合成と発光特性評価 (2016)
  • Author(s): 久松洋介、田村裕一、Sarvendra Kumar、青木伸
  • Organizer: 第109回有機合成化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京工業大学大岡山キャンパス（東京都・目黒区）
  • Year and Date: 2016-06-08 – 2016-06-09
• [Presentation] 二相系中でリン酸加水分解活性を有する疎水性超分子ホスファターゼの設計・合成と反応速度論解析 (2016)
  • Author(s): 久松洋介、宮内美樹、宮澤有哉、米田翔、Mohd Zulkefeli、青木伸
  • Organizer: 第14回ホスト―ゲスト・超分子化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 高知城ホール（高知県・高知市）
  • Year and Date: 2016-06-04 – 2016-06-05
• [Presentation] DLD法による血液細胞の自動分類計測法 (2016)
  • Author(s): 前田 啄斗、早瀬仁則、青木伸、相川直幸
  • Organizer: 電子通信情報学会信号処理研究会(PRMU IE MI SIP)
  • Place of Presentation: 名古屋大学（愛知県・名古屋市)
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] Design, Synthesis, and Reactivity of Supramolecular Complexes Formed by Self-Assembly of Dinuclear Zinc complexes, Functionalized Di- or Triimide Building Blocks and Copper(II) (2016)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Yuya Miyazawa, Miki Miyauchi, Shin Aoki
  • Organizer: The 25th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry (FJU-2016)
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル多摩（東京都・多摩市）
  • Year and Date: 2016-05-15 – 2016-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] キラル亜鉛錯体による触媒的不斉アルドール反応における亜鉛の配位構造と反応遷移状態の解析 (2016)
  • Author(s): 青木 伸、安田真人、菊地千陽、畑中美穂、北川裕一、長谷川靖哉、久松洋介
  • Organizer: 第71回有機合成化学協会関東支部シンポジウム（東京農工大シンポジウム）
  • Place of Presentation: 東京農工大小金井キャンパス（東京都・小金井市）
  • Year and Date: 2016-05-14 – 2016-05-14
• [Book] フロンティア生物無機化学”(錯体化学会フロンティア選書) (2016)
  • Author(s): 伊東忍、青野重利、林高史、増田秀樹、廣田俊、藤井浩、小寺政人、城宣嗣、樋口芳樹、高妻孝光、杉本秀樹、小倉尚志、民秋均、大久保敬、正岡重行、小江誠司、久枝良雄、青木伸、菊地和也、上野隆史
  • Total Pages: 535 (364-398)
  • Publisher: 三共出版
• [Patent(Industrial Property Rights)] 細胞分離方法及び細胞分離装置 (2016)
  • Inventor(s): 青木 伸、安盛敦雄
  • Industrial Property Rights Holder: 青木 伸、安盛敦雄
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-165889
  • Filing Date: 2016-08-26