2016 Fiscal Year Annual Research Report
Antivirus drug development based on inhibition of N-glycan processing process
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26460157
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
袴田 航 日本大学, 生物資源科学部, 准教授 (10333337)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 抗ウイルス / スクリーニング / 糖鎖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新型インフルエンザ等、毎年のように新しいウイルス感染症が報告されているが、抗ウイルス薬は非常に限られている。2015年には、新たにジカ熱が流行したが有効な抗ウイルス剤は存在しなかった。このように、細菌感染症に対する抗生物質に比べ、抗ウイルス薬の開発は大きく遅れており新規な抗ウイルス薬の開発が喫緊の課題となっている。本研究では、薬剤耐性ウイルスの出現回避を目指しウイルス宿主の酵素を標的酵素とした抗ウイルス薬開発を行う。そこで、ウイルスコートタンパク質の糖鎖合成阻害がウイルスの感染性を大幅に低下させる事に着目し、これら糖鎖合成を司る酵素の阻害剤は薬剤耐性回避型抗ウイルス薬となると考え、培養細胞内で機能する糖鎖合成酵素特異的蛍光基質を合成し、化合物ライブラリから阻害剤スクリーニングを行い、抗ウイルス薬のリード化合物を得ることを目的として研究を行った。はじめに標的酵素の基質特性解析・酵素とのドッキングシミュレーションにづき、キノンメチド開裂反応を利用した蛍光基質の分子設計を行い、小胞体に局在する標的酵素活性の特異的検出を目指した3色(赤・青・緑）の蛍光基質の合成を行った。次に、合成したそれらの基質が標的酵素の存在するオルガネラである小胞体を特異的に蛍光染色するか確認を行なった結果、三種のヒト培養細胞で小胞体を特異的に染色することを明らかにした。そこで、標的酵素の既知阻害剤の阻害活性を指標として、合成した蛍光基質用いて基質の決定（赤・青・緑）の3色の蛍光基質から検討）・基質濃度・インキュべーション時間・細胞種・培養培地組成等の条件を詳細に検討し、阻害剤スクリーニング系の構築に成功した。現在は化合物ライブラリからの阻害剤スクリーニングを試み、一定の阻害効果を示す化合物があることが示された。
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