2014 Fiscal Year Research-status Report
ヘマグルチニンを標的とする新規抗インフルエンザウィルス薬の合理的開発
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26460158
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
津吹 政可 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90163865)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | インフルエンザ / ヘマグルチニン / ムメフラール / 全合成 / キラル分割 / 共結晶 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
毎年秋冬に周期的に発生するインフルエンザのうち最も恐れられているのは、強毒化した新型鳥インフルエンザウィルスであるが、この感染症を制御するにはワクチンに加えて抗インフルエンザウィルス薬の開発が重要となる。これまでに抗インフルエンザウィルス薬として臨床上で使用されてきたアマンタジンやタミフルにも、既に抵抗性を示すウィルスの出現が広範に認められている。このような状況の下、新たな創薬ターゲットを基盤とした薬剤の開発が求められている。本研究では、インフルエンザウィルスの宿主細胞への感染に関与するヘマグルチニン(HA)を阻害することでウィルスの増殖を抑制できることに着目して、HAと宿主細胞との結合阻害剤が新規抗インフルエンザウィルス薬として期待できるものと考え、フラン誘導体であるムメフラールのHAにおける阻害作用発現機序の解明とその構造活性相関研究を通してリード化合物の開発を目指すものである。本年度は、ムメフラールのラセミ合成法を確立するとともに、キラルカラムを用いてラセミ体の光学分割を行い、それぞれの鏡像異性体に関してHAとの共結晶化を試みるとともに、両鏡像体の立体化学を決定することを検討した。クエン酸を原料に用いて末端のカルボン酸部にモノエステル化が可能となるように２つのカルボキシ基を選択的に保護した。ついで、ホルミル基をもつフルフリルアルコールとの間でエステル化し、保護基を除去することでムメフラールのラセミ合成法を確立した。上記で合成したムメフラールをキラルカラムを用いて光学分割することで両鏡像体を調製した。現在、HAとの共結晶化を検討するとともに、両鏡像体の絶対配置を決定する目的で(S)-リンゴ酸からの不斉合成を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ムメフラールの調製法としてクエン酸とD-フルクトースを直接加熱して微量調製する方法は知られているが、効率的な合成法は検討されていない。クエン酸から容易に得られる酸無水物を原料に用い、モノカルボン酸に導き、5-ヒドロキシメチル-2-フルフラールと縮合、脱保護により6工程、総収率8％でムメフラールの合成を達成した。
一方、ムメフラールのキラル分割に関しては、カルボキシ部に保護基を有するもので分割し、最後に保護基を除去し、両鏡像体を精製した。現在、HAとの共結晶化を検討中である。
ムメフラールの両鏡像体の絶対配置の決定については、(S)-リンゴ酸を出発物質に用いて不斉合成を検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ムメフラールの合成法が確立されたことで、各種誘導体の合成が容易に行える。具体的には、ムメフラール合成における重要中間体である２つのカルボキシ基が保護されたカルボン酸においてエステルのアルコール単位を置き換えることで、さまざまなエステルの合成が可能となる。さらに、各種アミンとの間で縮合すれば、アミドの誘導体も調製可能である。
ムメフラールの構造的特徴は、リンゴ酸部分とホルミル基をもつフルフリルアルコ－ル単位をもつエステル部に分けられる。そこで、エスエル部に関しては、フルフラール部分を他の芳香環部への置換すること、一方、リンゴ酸部分では、メチレン鎖の増炭や、あらたなカルボン酸単位の導入等を検討する予定である。
ムメフラールとHAとの共結晶構造を参考にして、ムメフラール-HA複合体のフラグメント分子軌道(FMO)法に基づく全電子計算を行い、その複合体の理論的相互作用解析、さらにMolecular Dynamics (MD) Simulationを用いて動的構造変化を実行し、作用部位と結合様式を明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
手配した研究用資材の納期が未定となり、当初計画通りに研究用資材の入手ができなくなったために次年度使用額が生じました。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
早急に研究資材を入手し、研究遂行に努める。
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Research Products
(4 results)
