2015 Fiscal Year Research-status Report
基質認識に基づいたヒストン脱メチル化酵素阻害剤の創製
| Project/Area Number |
26460159
|
|---|
| Research Institution | Waseda University |
|---|
Principal Investigator |
柿澤 多惠子 早稲田大学, 理工学術院, 講師 (60445963)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 創薬化学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、ヒストン脱メチル化酵素 lysine-specific demethylase 1（LSD1）の基質に相当するヒストン H3 の配列に基づいた創薬研究を行ってきた。これまでの研究では、21 残基のヒストン H3 の配列（ARTKQTARKSTGGKAPRKQLA）のうち、LSD1 から脱メチル化を受ける4番目のリシン残基（Lys-4）の側鎖に阻害活性を持つことが予想される trans-2-phenylcyclopropylamine（PCPA）などを導入してきた。本研究では、PCPA 以外に阻害剤活性を持つ構造の探索を行った。
阻害剤のヒストン H3 の配列部分は一般的なペプチド固相合成法で合成し、Lys-4 部位の修飾は固相上および液相での有機合成により行った。Lys-4 部位に対し、新たに 2,5-dihydro-1H-pyrrole（DHP）および 1,2,3,6-tetrahydropyridine（THP）を用いて誘導した阻害剤を合成した。酵素アッセイにより LSD1 への阻害活性評価を行ったところ、PCPA を導入した阻害剤の IC50 が 0.148 μM であったのに対し、DHP および THP を導入した化合物はそれぞれ IC50 = 0.223 μM および 11.0 μM であった。また、LSD1 から脱メチル化を受けるとされる 9 番目のリシン残基（Lys-9）の側鎖部分に対しても PCPA、DHP および THP を導入した化合物を合成した。阻害活性評価の結果、Lys-9 部位を修飾した阻害剤は、それぞれ対応する Lys-4 の阻害剤よりも低い活性を示した。上記の結果を含む研究成果をまとめて雑誌論文に発表した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、研究計画書に記載していた、ヒストン H3 の配列の 4 番目のリシン残基 （Lys-4）の側鎖を様々な構造に変換した阻害剤の合成について報告することができた。また、研究計画の中に挙げられていた 9 番目のリシン残基（Lys-9）をターゲットとする研究に関してもデータを得た。これらの結果をまとめて雑誌論文で報告したため、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究計画書に記載していた内容に従って随時研究を進めていく予定である。
|
| Causes of Carryover |
研究計画書に記載した、初年度の目標である基質配列の最適化が比較的速やかに終わったため、次年度以降に変更が生じた。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究計画書の次年度以降に計画されていた研究を随時行っていく予定である。
|
