2017 Fiscal Year Annual Research Report
Preparation of histone demethylase inhibitors based on substrate specificity
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26460159
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
柿澤 多惠子 早稲田大学, 理工学術院, 講師(任期付) (60445963)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者はこれまで、ヒストン脱メチル化酵素である lysine-specific demethylase 1（LSD1）の阻害剤研究を行ってきた。特に、酵素の持つ高い基質特異性を活かし、LSD1 の基質であるヒストン H3 の配列を用いた創薬研究を行ってきた。ヒストン H3 の配列中において、LSD1 が脱メチル化を行う 4 番目のリシン残基（Lys-4）の側鎖に対し、LSD1 の活性中心に結合可能であると予測される小分子を導入するなどの手法で阻害剤合成を行ってきた。今年度は、Lys-4 の側鎖部分全体の調整を中心とした構造活性相関研究を行った。すなわち、Lys-4 の側鎖の長さを調節しつつ、側鎖のアミノ基に LSD1 の活性中心に結合して阻害をすることが可能であると思われる小分子類を導入する研究を行った。阻害剤の合成において、配列部分は一般的なペプチド固相合成法を用い、4 番目に導入したリシン残基および側鎖の長さを変更したアミノ酸類における側鎖の修飾は、固相上での有機合成によって行った。一連の化合物を合成し、これらをリコンビナント LSD1 を用いて酵素阻害活性評価を行った。その結果、側鎖の長さを変更したアミノ酸類よりもリシンを用いた阻害剤の方が高い活性を示した。酵素と阻害剤によるモデリングを行った結果、リシンを用いた場合の方が側鎖に導入した小分子類をより酵素の活性部位に近づけられるとの予測が出た。これらのデータをまとめて論文発表した。
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