2014 Fiscal Year Research-status Report
アルツハイマー病克服を目指したアミロイド凝集およびBACE1の阻害剤開発
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26460163
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
浜田 芳男 神戸薬科大学, 薬学部, 研究員 (70424968)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 酵素阻害剤 / 凝集祖愛剤 / アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / BACE1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっているが、未だ根本的治療薬は存在しない。本研究はアルツハイマー病の克服を目指し、発症の原因物質であるとされているアミロイドβペプチド（Aβ）の凝集阻害剤および産生酵素であるβ-セクレターゼ（BACE1）を阻害する医薬候補化合物を複数創製することを目標とする。
① Aβ凝集阻害剤
報告されているAβ阻害剤はAβの特定の部位を認識すると思われるが、Aβはモノマー、オリゴマー、フィブリルなど様々な会合状態が知られており、固体NMRに基づいた複数の立体構造が提案されている。従来の阻害剤は特定の立体構造のAβを認識するわけでなく、薬効の評価のあり方に問題点があった。本研究代表者は特定のAβコンホマーを認識する阻害剤を設計した。この阻害剤を用いると、Aβの凝集体に含まれるAβコンホマーの解析が可能になり、Aβの凝集メカニズムの解析ツールとしても使える。今後、この阻害剤を用いて、より低分子で実用的な凝集阻害剤を設計したい。
② BACE1阻害剤
BACE1のArg235側鎖と阻害剤の相互作用は阻害活性発現に重要な意味を持っており、本研究代表者は、Arg235側鎖との相互作用に着目してKMI-1303などの強力な低分子阻害剤を設計した。この化合物は研究用試薬として和光純薬工業㈱から発売されている。さらに世界最小の分子サイズを持つBACE1阻害活性を示すペプチドを設計した。これは天然アミノ酸のみで構成されており、将来、アルツハイマー病の遺伝子治療にも応用できると期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
① Aβ凝集阻害剤
報告されているAβ阻害剤はAβの特定の部位を認識すると思われるが、Aβはモノマー、オリゴマー、フィブリルなど様々な会合状態が知られており、固体NMRに基づいた複数の立体構造が報告されているが、従来の阻害剤は特定の立体構造のAβを認識するわけでない。本研究代表者はAβのターン構造をミミックするリンカーを有するペプチドを合成し凝集阻害剤ライブラリーを作成した。これらの凝集阻害剤は特定のAβコンホマーを認識する。このライブラリーを用いて、Aβの凝集体には27－31位でターン構造を有する(27－31)-turn Aβと25-28位でターン構造を有する(25-28)-turn Aβが混在していることを明らかにした。今後、この知見を元により実用的な凝集阻害剤を開発したい。
② BACE1阻害剤
BACE1のArg235側鎖と阻害剤の相互作用は阻害活性発現に重要な意味を持っており、本研究代表者はArg235側鎖との相互作用に着目して、特許取得可能な新規骨格を有する阻害剤を設計した。まだ阻害活性は中程度だが、今後構造最適化していく。さらに世界最小の分子サイズを持つBACE1阻害活性を示すペプチドを設計した。これは天然アミノ酸のみで構成されており、将来、アルツハイマー病の遺伝子治療にも応用できると期待される。今後、この化合物をリードとして、より低分子化した阻害剤を設計したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
① Aβ凝集阻害剤
ターンミミックリンカーを有する凝集阻害剤ライブラリーにより、Aβの凝集過程のより詳細な解析が可能になる。今後、阻害剤の非ペプチド化および低分子化を進め、より実用的な凝集阻害剤を設計する。
② BACE1阻害剤
すでに新規骨格を有するBACE1阻害剤を複数見出している。これらの化合物をリードとしてより高活性な阻害剤を探索する。高活性な化合物が見出せれば、特許出願も考慮に入れる。
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| Causes of Carryover |
平成26年11月より神戸学院大学より神戸薬科大学に転籍することになり、大型の実験器具や薬品類の購入を平成27年度に先延ばししたため、次年度使用額が生じた。
また、上記の理由で海外の学会への参加も取り止めとなったため、次年度使用額が大きくなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
購入する予定だった、大型の実験器具や薬品類を購入する。
また、取り止めとなった海外への学会出張費は今後予定している特許出願費用に当てる。
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