2014 Fiscal Year Research-status Report
触媒的不斉合成とケミカルバイオロジーに立脚した抗超多剤耐性結核薬リードの創製
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26460168
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
渡辺 匠 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所 有機合成研究部, 主席研究員 (80270544)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 触媒的不斉合成 / ケミカルバイオロジー / XDR-TB / 抗結核薬 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はまず，研究開始時に未達成であったカプラザマイシンのコア構造を構成しそれ自体天然物でもあるカプラゾールの触媒的不斉全合成を達成した．また，親化合物であり，最も強力な抗結核活性を有するカプラザマイシンBの合成も完成した．後者では，カプラザマイシンが酸・塩基いずれに対しても不安定であることから保護基の選択が重要であり，カプラゾール合成時の中間体でそのまま全合成に利用可能なものはなかった．そこで，カプラゾールそのものを合成に用いることとし，中性条件で除去可能なベンジル系の保護基を導入した．既に触媒的不斉合成を論文上で報告している側鎖部位の導入も単純なエステル化条件ながら多くの方法が無効であり，唯一椎名法においてのみ低収率ながら目的とする縮合体が得られた．最後に，加水素分解条件にふすことで目的とするカプラザマイシンCの合成を達成した．
また並行して，カプラゾールの合成法を利用し，当該化合物に特徴的な7員環ラクタム部位（ジアゼパノン環）上の2つの窒素原子上の置換基を変えた誘導体を合成した．これはNd/Na－アミド配位子錯体を触媒とするanti-選択的触媒的不斉ニトロアルドール反応から導かれる保護1級アミンのアルキル化，及び7員環形成後の2級アミン部位の還元的アミノ化において反応資財を変えることで合成することが可能であった．過去に合成されたカプラザマイシン誘導体は全て天然物からの半合成品であったが，今回得られた誘導体は本全合成法を用いることでのみ入手可能である．現在，各種結核菌に対する抗菌活性を調べるべく準備中であり，この結果と更なる構造活性相関研究を元にカプラザマイシンの抗MraY活性（抗結核活性），およびカプラザマイシン誘導体でカプラゾールと構造的特徴を共有するCPZEN-45の抗WecA活性（抗超多剤耐性結核（XDR-TB)活性）を区別する構造要件の同定を試みる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各種誘導体合成に適用可能なカプラザマイシン類の効率的合成法が確立し，細部を含めてノウハウも十分蓄積した．既に半合成法では獲得の困難な各種誘導体の合成にも成功している．
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| Strategy for Future Research Activity |
合成そのものは順調に進捗しているが，抗結核活性に関連する生物活性試験は若干の準備を要する．スムーズな共同研究関係の構築により解決していきたい．
一方で，WecAなど，関連化合粒が標的としている蛋白が膜上に存在することから，共有結合形成を通じ，結合有無を観察していく従来法のケミカルバイオロジー的手法に困難が予想される旨，共同研究者より指摘があった．生物活性低分子の分子標的同定に精通した共同研究者を加え，既存法にとらわれず必要に応じ新たな手法の開拓を行いつつ，解決を図りたい．難度を考慮し平成28年度終了時までの計画とする．
また，利用している合成法は効率的ではあるが，抗WecA活性発現におけるファーマコフォア同定に向け多種の誘導体を調製する際にはCPZEN-45の構造を参照するケースも多くなると予想される．そこで，CPZEN-45のコア構造であるCPZENについて，これをジアゼパノン部位，アミノリボース部位，及びウリジン部位の3セグメントに分け，まずそれぞれの核構造の短行程合成法の確立とこれに続くカップリングからなるモジュラー合成を計画している．天然物を出発原料とした際に構造変換が困難な部位であっても構造活性相関研究展開が可能な合成法を確立することで，ファーマコフォア同定と抗XDR-TBリードの早期創出を図る．
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| Causes of Carryover |
消耗品費の正確な予測は困難であり，支出が予定より若干下回る結果となった．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
実支出額の予測が困難な消耗品費に充当の予定．
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