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2014 Fiscal Year Research-status Report

毒性金属曝露に対する細胞の生存と死を決定するストレスシグナル伝達機構

Research Project

Project/Area Number 26460175
Research InstitutionTokyo Women's Medical University

Principal Investigator

松岡 雅人  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (50209516)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords毒性金属 / 細胞死 / 細胞生存 / シグナル伝達 / ストレス応答 / カドミウム
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、毒性金属曝露により、細胞の生存と死を制御するシグナル伝達経路および分子の同定とその機能を解明することを目的とする。本年度は、代表的な環境汚染金属であるカドミウムについて、HK-2ヒト近位尿細管由来上皮細胞を用いて、(1) Notch1、(2) SGK1に着目し、以下の研究発表成果を得た。
1、カドミウム曝露後、Notch1受容体が切断された結果生じる細胞内ドメインのNICDレベルは上昇し、核内に蓄積した。Notch1ノックダウンおよびγ-セクレターゼ阻害剤は、カドミウム曝露細胞の形態変化と生存率の低下を抑制した。Notch1受容体のリガンドであるJagged1およびJagged2のノックダウンは、カドミウム曝露による細胞障害を抑制した。Notch1発現抑制は、カドミウム曝露によるE-カドヘリン発現の低下とSnail発現の上昇を抑制した。Snailノックダウンは、カドミウム曝露によるE-カドヘリン発現の低下と細胞障害を抑制した。カドミウムはHK-2細胞のNotch1シグナル伝達経路を活性化し、その結果生じるE-カドヘリン発現抑制転写因子であるSnailの発現誘導が細胞間接着を障害することにより、細胞障害を引き起こすと考えられた。
2、血清グルココルチコイド誘導性プロテインキナーゼ(SGK)は、細胞生存および細胞死に関わる。カドミウム曝露により、SGK2、SGK3に比し、SGK1発現とそのリン酸化レベルが著明に上昇した。SGK1シグナルを阻害剤およびsiRNAにて抑制すると、リン酸化型NDRG1レベルの減少が認められた。SGK1は、NDRG1のみならず、細胞ストレス応答に関わるシグナル分子の調節に関わるほか、尿細管におけるイオンチャンネルと輸送体の活性を調節している。今後、カドミウム曝露による近位尿細管障害におけるSGK1誘導の毒性学的意義について検討する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

カドミウム曝露細胞におけるNotch1経路、SGK1経路の活性化を明らかにし、それぞれについて専門誌上で論文発表が出来たため。

Strategy for Future Research Activity

平成27年度は、代表的な腎毒性金属であるカドミウムおよび無機水銀を曝露した近位尿細管由来上皮細胞、神経細胞死を惹起する鉛およびトリブチルスズを曝露した神経細胞などにおける小胞体ストレスシグナリング、MAPキナーゼカスケードシグナリングとそのクロストークについての解析を行う。また、カドミウム曝露により活性化される近位尿細管由来上皮細胞のNotch1経路とSGK1経路を調節するストレスシグナル伝達経路についても解析をすすめる。培養細胞実験系にて毒性金属曝露による細胞死を解析し、細胞の生存と死に関わるシグナル伝達分子を同定した上で、そのシグナルの個体レベルでの生理機能をモデル動物(ゼブラフィッシュおよび線虫)を用いた実験にて確認する方針である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Detrimental effects of Notch1 signaling activated by cadmium in renal proximal tubular epithelial cells2014

    • Author(s)
      Fujiki K, Inamura H, Matsuoka M
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 5 Pages: -

    • DOI

      10.1038/cddis.2014.339

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Increased expression and activation of serum- and glucocorticoid-inducible kinase-1 (SGK1) by cadmium in HK-2 renal proximal tubular epithelial cells2014

    • Author(s)
      Miyayama T, Matsuoka M
    • Journal Title

      Environmental Toxicology and Pharmacology

      Volume: 38 Pages: 374-378

    • DOI

      10.1016/j.etap.2014.07.004

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Notch1シグナルを介したカドミウムによる近位尿細管細胞障害2015

    • Author(s)
      藤木恒太、松岡雅人
    • Organizer
      第85回日本衛生学会学術総会
    • Place of Presentation
      和歌山県民文化会館(和歌山市)
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-28
  • [Remarks] 東京女子医科大学衛生学公衆衛生学(一)ホームページ

    • URL

      http://www.twmu.ac.jp/Basic/hygiene1/index.html

  • [Remarks] 東京女子医科大学研究業績データベース衛生学公衆衛生学(一)

    • URL

      http://gyoseki.twmu.ac.jp/twmhp/KgApp?kozac=C11100000000&year=2014

URL: 

Published: 2016-05-27  

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