白色脂肪の褐色化：RXRアゴニスト・有機スズによる制御とその機構

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460184
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 部長 (90174333)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 脂肪細胞分化 / 褐色脂肪細胞 / ベージュ細胞 / RXR / 有機スズ

Outline of Annual Research Achievements

白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞は、それぞれエネルギー貯蔵と脂肪燃焼による熱産生の別個の役割を持ち、発生系列も異なっている。申請者らは、核内受容体RXRのアゴニストをマウスに投与すると、白色脂肪組織の遺伝子発現プロファイルが褐色脂肪類似に変化し、高脂肪食投与による肥満を抑制する現象を見出した。本研究では、[1]RXRアゴニストが白色脂肪を褐色脂肪様に変化するメカニズムを明らかにし、[2]RXRアゴニスト活性を有する内分泌攪乱物質トリブチルスズなどの有機スズ化合物が、同様に白色脂肪の褐色化を誘導する可能性を検証することを目的とする。
今年度はRXRアゴニストが白色脂肪を褐色化するメカニズムの解明のために、RXR合成アゴニスト投与により肥満が抑制されたマウスの白色脂肪組織（精巣上体周囲脂肪組織）のmRNAレベルの定量的解析を、褐色細胞と同様に熱産生を促進する「ベージュ細胞」への分化誘導に着目して行った。すでに確認済みのアドレナリンβ受容体に加え、ミトコンドリアのβ酸化系やエネルギー産生関連遺伝子、PPARαやPGC1α等の転写因子等、褐色・ベージュ脂肪関連遺伝子の発現上昇を確認した。さらに同組織由来の脂肪前駆細胞培養系において、RXR合成アゴニスト処理によりベージュ細胞に特徴的な遺伝子の発現上昇を見いだした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RXRアゴニストによる肥満抑制のメカニズム解明を試み、マウス白色脂肪組織（精巣上体周囲脂肪）および同組織由来の脂肪前駆細胞培養系において、熱産生を促進する褐色脂肪やベージュ細胞関連遺伝子の発現を、RXR合成アゴニストが誘導することを明らかにした。より顕著なベージュ化が報告されている皮下脂肪組織由来の脂肪前駆細胞を用いての検討を開始したが、細胞の供給の問題からH27年度に継続することになった。しかしながらH26年度において、in vivo およびin vitroにおいてエネルギー消費促進・ベージュ化を示唆する知見を得たことから、概ね計画は順調に進行していると評価される。

Strategy for Future Research Activity

引き続きRXRアゴニスト処理による遺伝子発現の解析を進め、褐色化・ベージュ化誘導に決定的な因子を推定し、その役割をsiRNAノックダウン・過剰発現などにより検証する。さらにその転写制御機構を明らかにする予定である。また各種有機スズ化合物の作用を評価し、生体影響ならびに環境影響評価の基盤とする。

Causes of Carryover

次年度使用額は、主に、購入を予定していた皮下脂肪由来脂肪前駆細胞の生産の都合により、供給が次年度にずれ込んだため生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度使用額は、本年度に繰り越した皮下脂肪由来脂肪前駆細胞の購入に充てるほか、当該実験の性質ならびに研究の進展から試薬等に多くの出費が予測されることから、物品費として使用する予定である。