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2015 Fiscal Year Research-status Report

新規カチオン性薬物輸送機構におけるオーファン分子の役割解明と創薬への展開

Research Project

Project/Area Number 26460193
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

久保 義行  富山大学, 大学院医学薬学研究 部(薬学), 准教授 (20377427)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 赤沼 伸乙  富山大学, 大学院医学薬学研究 部(薬学), 助教 (30467089)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsトランスポーター / 血液網膜関門 / 血液組織関門 / カチオン性薬物 / インフラックス輸送 / エフラックス輸送
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、血液網膜関門や血液脳関門において薬物体内動態に寄与する新規輸送機構に着目し、その分子や機能、薬理的あるいは生理的役割を明らかとすることを目指している。
計画の2年目となる平成27年度は、先年度から引き続き、研究目的「②オーファン分子群の機能」に関して、研究計画「オーファン分子群の機能アノテーション」を実施した。遺伝子発現系を用いることで、複数の機能未知トランスポーター分子のプローブ化合物や基質特異性を明らかとした。
また、研究目的「③個体や組織での役割」に関しては、研究計画「In vivo/in vitro 遺伝子ノックダウンによるオーファン分子群の役割解」を開始した。siRNAを用いた遺伝子ノックダウン解析を実施し、カチオン輸送能が示唆されたトランスポーター分子に関して、その生理的・薬理的役割をin vitroレベルで検証した。さらに、研究計画「オーファン分子群に対する特異的抗体作製」を開始し、薬理的寄与が示唆されたトランスポーター分子に関して、抗原タンパク質をリコンビナント合成し、ウサギなどに免疫した。
以上に加え、研究目的の「①新規薬物輸送機構」に関して、カチオン性化合物であるニコチンやプトレシン、リボフラビンなどのin vivoおよびin vitro解析を実施した。その結果、これら化合物の取り込みや排出に関わる輸送機構の存在が示され、これら輸送機構がカチオン性薬物の体内動態に寄与することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27年度(本年度)は、研究目的「①新規薬物輸送機構」や「②オーファン分子群の機能」、「③個体や組織での役割」に関わる研究計画として「オーファン分子群の機能アノテーション」や「オーファン分子群に対する特異的抗体作製」、「In vivo/in vitro 遺伝子ノックダウンによるオーファン分子群の役割解」などを実施した。
「①新規薬物輸送機構」に関して得られた結果は、新規同定された輸送機構が、組織関門における薬物動態に重大な影響を及ぼすことを示唆し、その一部に関しては、「②オーファン分子群の機能」において実体候補分子が示唆されている。特に、血液組織関門における有意な寄与が想定される候補分子に関しては、「③個体や組織での役割」の解明に向けて、in vitroノックダウン解析や特異的抗体の作成を開始した。
以上のように、初年度(平成26年)に引き続き、本研究は計画に沿った成果が得られており、順調な進捗状況にあると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

本年度にプローブ化合物が得られたオーファントランスポーター分子に関しては、in vitro阻害解析や輸送特性解析を実施して、その機能的特徴を明らかとするとともに、種々新規輸送機構との機能的相同性をさらに検証していく予定である。
また、特異的抗体の作成完了後には、種々トランスポーター分子のタンパク質発現解析および局在解析を血液組織関門ならびに種々薬物動態関連組織において実施する予定である。
In vitro遺伝子ノックダウン解析によって、その生理的役割が強く示唆されたトランスポーター分子に関して、 in vivoレベルでのノックダウン解析やその病態時における機能変動を検証する予定である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Functional expression of nicotine influx transporter in A549 human alveolar epithelial cells.2016

    • Author(s)
      Tega Y, Yuzurihara C, Kubo Y, Akanuma S, Ehrhardt C, Hosoya K
    • Journal Title

      Drug Metab Pharmacokinet

      Volume: 31 Pages: 99-101

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2015.11.006

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Impact of Cationic Amino Acid Transporter 1 on Blood-Retinal Barrier Transport of L-Ornithine.2015

    • Author(s)
      Kubo Y, Obata A, Akanuma S, Hosoya K
    • Journal Title

      Invest Ophthalmol Vis Sci

      Volume: 56 Pages: 5925-32

    • DOI

      10.1167/iovs.15-17398

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Carrier-mediated Transport of Cationic Drugs across the Blood-Tissue Barrier2015

    • Author(s)
      Kubo Y
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 135 Pages: 1135-40

    • DOI

      10.1248/yakushi.15-00181

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Carrier-Mediated Transport of Nicotine Across the Inner Blood-Retinal Barrier: Involvement of a Novel Organic Cation Transporter Driven by an Outward H(+) Gradient.2015

    • Author(s)
      Tega Y, Kubo Y, Yuzurihara C, Akanuma S, Hosoya K
    • Journal Title

      J Pharm Sci

      Volume: 104 Pages: 3069-75

    • DOI

      10.1002/jps.24453

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 内側血液網膜関門を介した網膜からのputrescine排出輸送機構の解明2016

    • Author(s)
      三浦宏明, 冨瀬彩加, 赤沼伸乙, 久保義行, 細谷健一
    • Organizer
      日本薬学会第136年会(横浜)
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-27
  • [Presentation] 血液脳脊髄液関門を介したspermine排出輸送特性2016

    • Author(s)
      島田浩和, 赤沼伸乙, 久保義行, 細谷健一
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-27
  • [Presentation] Nicotine生体膜輸送におけるH+/有機カチオン交換輸送体の関与2015

    • Author(s)
      手賀悠真,譲原千広,赤沼伸乙,久保義行,細谷健一
    • Organizer
      第37回生体膜と薬物相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2015-11-19
  • [Presentation] 網膜へのriboflavin供給に対する血液網膜関門輸送機構の関与2015

    • Author(s)
      八幡静香,赤沼伸乙,久保義行,細谷健一
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第127回例会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2015-11-15
  • [Presentation] 脳関門を介した脳からのspermine消失機構の解明2015

    • Author(s)
      島田浩和,赤沼伸乙,久保義行,細谷健一
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第127回例会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2015-11-15
  • [Presentation] 血液網膜関門におけるnicotine輸送機構の解明2015

    • Author(s)
      譲原千広,手賀悠真,赤沼伸乙,久保義行,細谷健一
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第127回例会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2015-11-15
  • [Presentation] 内側血液網膜関門を介した網膜から循環血液へのプトレシン輸送における輸送担体の関与2015

    • Author(s)
      三浦宏明, 冨瀬彩加, 赤沼伸乙, 久保義行, 細谷健一
    • Organizer
      日本薬物動態学会第30年会(東京)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-13
  • [Presentation] 血液網膜関門riboflavin輸送におけるriboflavin transporters (RFVTs) の関与2015

    • Author(s)
      八幡静香,赤沼伸乙,久保義行, 細谷健一
    • Organizer
      日本薬学会第136年会(横浜)
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2015-11-13
  • [Presentation] 血液脳脊髄液関門を介したヒスタミン排出輸送におけるPMATの関与2015

    • Author(s)
      臼井拓也,久保義行,赤沼伸乙,細谷健一
    • Organizer
      フォーラム富山「創薬」第41回研究会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2015-05-28
  • [Presentation] 内側血液網膜関門を介したニコチン輸送におけるH+/有機カチオン対向輸送体の関与2015

    • Author(s)
      手賀悠真,譲原千広,赤沼伸乙,久保義行,細谷健一
    • Organizer
      フォーラム富山「創薬」第41回研究会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2015-05-28
  • [Remarks] 富山大学薬学部薬剤学研究室 研究概要

    • URL

      http://www.pha.u-toyama.ac.jp/phaphzai/reserch/index.html

  • [Remarks] 富山大学薬学部薬剤学研究室 研究業績

    • URL

      http://www.pha.u-toyama.ac.jp/phaphzai/reserch/publication.html

URL: 

Published: 2017-01-06  

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