Role of microRNA on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in inflammatory bowel disease

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460195
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 池村 健治 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (70513935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥田 真弘 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426) ; 岩本 卓也 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (30447867) ; 荒木 俊光 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (70343217)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: マイクロＲＮＡ / 潰瘍性大腸炎 / P-糖タンパク質 / タクロリムス

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、潰瘍性大腸炎モデルラットにおいて免疫抑制薬タクロリムスの経口吸収が増加することが明らかとなり、その機構の一部に小腸粘膜に発現するP-糖タンパク質(P-gp)の発現量の減少が関与する可能性を示唆した。さらに、潰瘍性大腸炎モデルラットにおける小腸のマイクロRNA（miRNA）発現量をマイクロアレイ及びin silicoにより解析した結果、発現上昇が認められたmiR-494がMDR1 mRNA の3’-非翻訳領域に相補的配列を有していた。本年度では、miR-494によるP-gpの発現調節機構について検討を行った。miR-494阻害剤及び前駆体をCaco-2細胞に導入後、P-gpのタンパク発現量及びmRNA発現量の変動を検討したが、変化は認められず、P-gpの発現調節におけるmiR-494の寄与は小さいことが示唆された。一方で、P-gpの転写調節には、核内受容体であるPXRおよびVDRが関与することが報告されており、潰瘍性大腸炎モデルラットでのP-gpの発現低下機構におけるPXR及びVDRの役割についてさらに検討を行ったが、PXR及びVDR mRNA発現量に有意な変動は認められなかった。潰瘍性大腸炎患者における腸管のP-gp発現量低下には、PXR非依存的な調節因子が関与していることが報告されていることからも、潰瘍性大腸炎モデルラットでのP-gp発現量低下にはPXR及びVDRを介した転写調節の寄与は少なく、別の調節因子が関与している可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Co-administration of proton pump inhibitors ameliorates nephrotoxicity in patients receiving chemotherapy with cisplatin and fluorouracil: a retrospective cohort study. (2017)
  • Author(s): Ikemura K, Oshima K, Enokiya T, Okamoto A, Oda H, Mizuno T, Ishinaga H, Muraki Y, Iwamoto T, Takeuchi K, Katayama N, Okuda M
  • Journal Title: Cancer Chemotherapy and Pharmacology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3296-7
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lansoprazole Exacerbates Pemetrexed-Mediated Hematologic Toxicity by Competitive Inhibition of Renal Basolateral Human Organic Anion Transporter 3 (2016)
  • Author(s): Ikemura K, Hamada Y, Kaya C, Enokiya T, Muraki Y, Nakahara H, Fujimoto H, Kobayashi T, Iwamoto T, Okuda M
  • Journal Title: Drug Metabolism and Disposition Volume: 44 Pages: 1543-1549
  • DOI: 10.1124/dmd.116.070722
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ヒト有機アニオントランスポータに対するランソプラゾール光学異性体の阻害効果の評価 (2017)
  • Author(s): 濱田裕悟、池村健治、岩本卓也、奥田真弘
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25 – 2017-03-27
• [Presentation] Lansoprazole exacerbates pemetrexed-mediated hematological toxicity by competitive inhibition of renal basolateral human organic anion transporter 3 (2016)
  • Author(s): Ikemura K, Hamada Y, Kaya C, Enokiya T, Muraki Y, Nakahara H, Fujimoto H, Kobayashi T, Iwamoto T, Okuda M
  • Organizer: 2016 AAPS ANNUAL MEETING AND EXPOSITION
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center, Denver (USA)
  • Year and Date: 2016-11-13 – 2016-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FP療法施行患者における腎機能に及ぼすプロトンポンプ阻害薬併用の影響 (2016)
  • Author(s): 大嶋康介、池村健治、榎屋友幸、岡本明大、小田裕靖、水野聡朗、石永一、村木優一、岩本卓也、垣東英史、竹内万彦、片山直之、奥田真弘
  • Organizer: 第26回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-19
• [Presentation] ペメトレキセド・カルボプラチン併用療法による血液毒性の増悪因子の評価 (2016)
  • Author(s): 栢千夏、池村健治、濱田裕悟、榎屋友幸、村木優一、中原博紀、藤本源、小林哲、林雅彦、岩本卓也、奥田真弘
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2016
  • Place of Presentation: びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • Year and Date: 2016-06-25 – 2016-06-26
• [Presentation] 腎移植術後早期のタクロリムス血中濃度の一過性上昇とCYP3A5遺伝子多型との関連 (2016)
  • Author(s): 榎屋友幸、池村健治、濱田裕悟、村木優一、岩本卓也、西川晃平、杉村芳樹、奥田真弘
  • Organizer: 第33回日本TDM学会学術大会
  • Place of Presentation: 栃木県総合文化センター（栃木県・宇都宮市）
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-29
• [Presentation] ランソプラゾールはヒト有機アニオントランスポータ3(hOAT3)を介したペメトレキセドの輸送を競合的に阻害する (2016)
  • Author(s): 濱田裕悟、池村健治、岩本卓也、奥田真弘
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-21