2015 Fiscal Year Research-status Report
経口バイオアベイラビリティと薬物相互作用の定量的予測
| Project/Area Number |
26460204
|
|---|
| Research Institution | Kitasato University |
|---|
Principal Investigator |
伊藤 智夫 北里大学, 薬学部, 教授 (30223168)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 経口投与 / バイオアベイラビリティ / CYP3A4 / 薬物相互作用 / 定量的予測 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
CYP3A4阻害薬としてエリスロマイシンおよびリトナビルを用い、ヒト小腸および肝ミクロソームを用いた代謝阻害実験を行い、阻害パラメータを求めた。代謝阻害実験における基質としてはテストステロンを用い、主代謝物である6β-水酸化体代謝活性を測定した。 阻害薬共存下および非共存下で代謝実験を行い、Dixon plotにより競合阻害薬（competitive inhibitor）としての阻害定数（Ki値）を求める。次に、肝ミクロソームと阻害薬との接触時間、および阻害薬濃度を変えることで、CYP3A4が種々の程度に不活性化されたミクロソームを得る。これら不活性化されたミクロソームを用いてテストステロンの代謝実験を行うことで、mechanism-based inhibitorとしてのCYP3A4不活性化のパラメータ（K'app、kinact）値を算出した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
薬物相互作用を予測するためには、基質および阻害薬の両者について、単独投与時の薬物動態が正確に予測できている必要がある。これまでの検討では、基質と阻害薬のそれぞれの体内動態については予測可能であることが示されている。しかしながら、基質の体内動態を予測する時の肝・小腸ミクロソーム含量の値と、阻害薬の体内動態を予測する時の肝・小腸ミクロソーム含量の値が大きく異なっており、予測モデルの改良が必要と考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
「現在までの進捗状況」に記載した通り、基質の体内動態を予測する時の肝・小腸ミクロソーム含量の値と、阻害薬の体内動態を予測する時の肝・小腸ミクロソーム含量の値が大きく異なっているので、予測モデルの改良を進める。
|
