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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Quantitative prediction of bioavailability and drug-drug interactions of orally administered drugs

Research Project

Project/Area Number 26460204
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

伊藤 智夫  北里大学, 薬学部, 教授 (30223168)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords経口投与 / バイオアベイラビリティ / 相互作用 / CYP3A4 / 定量的予測
Outline of Annual Research Achievements

ヒト小腸および肝ミクロソームを用いて、CYP3A4の基質としてテストステロンを、阻害薬としてミダゾラムを用いた阻害実験を行った。その結果、ミダゾラムは阻害薬濃度および阻害薬と代謝酵素の接触時間依存的にCYP3A4を阻害し、さらにその阻害はNADPH依存的であった。以上より、ミダゾラムはCYP3A4の基質であると同時に、CYP3A4 のmechanism-based inhibitorとなることが明らかとなった。同じベンゾジアゼピン系薬物であるアルプラゾラムやトリアゾラムは、CYP3A4を阻害しなかった。ヒト肝ミクロソームにおけるミダゾラムのCYP3A4不活性化のパラメータ(K'app、kinact)値は、K'app= 22 μM、kinact = 0.27 min-1であった。CYP3A4 のmechanism-based inhibitorであるエリスロマイシンではK'app= 13 μM、kinact = 0.024 min-1であり、リトナビルではK'app= 0.020 μM、kinact = 0.52 min-1であることから、ミダゾラムはリトナビルより弱いが、エリスロマイシンより強いmechanism-based inhibitorであることが示された。一方、リトナビルやエリスロマイシンではCYP3A4の基質となる薬物との相互作用が臨床上問題となっているが、ミダゾラムでは相互作用の報告はない。現在、ITAM-PKモデルによる相互作用の予測・解析を行い、mechanism-based inhibitorであるミダゾラムが他のCYP3A4基質との相互作用を起こさない理由を検討している。

  • Research Products

    (5 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Prediction of drug-induced liver injury using keratinocytes.2017

    • Author(s)
      Hirashima R, Itoh T, Tukey RH, Fujiwara R.
    • Journal Title

      J Appl Toxicol.

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1002/jat.3435. [Epub ahead of print]

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MicroRNA expression in the vildagliptin-treated two- and three-dimensional HepG2 cells.2016

    • Author(s)
      Yamashita Y, Asakura M, Mitsugi R, Fujii H, Nagai K, Atsuda K, Itoh T, Fujiwara R.
    • Journal Title

      Drug Metab Pharmacokinet.

      Volume: 31(3) Pages: 201-9

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2016.02.004.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Induction of the UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 during the Perinatal Period Can Cause Neurodevelopmental Toxicity.2016

    • Author(s)
      Hirashima R, Michimae H, Takemoto H, Sasaki A, Kobayashi Y, Itoh T, Tukey RH, Fujiwara R.
    • Journal Title

      Mol Pharmacol.

      Volume: 90(3) Pages: 265-74

    • DOI

      10.1124/mol.116.104174.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 免疫抑制剤による皮膚発がん誘導メカニズムの解明2017

    • Author(s)
      平島梨夏、田中優史、藤原亮一、伊藤智夫
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      宮城県仙台市
    • Year and Date
      2017-03-27 – 2017-03-27
  • [Presentation] ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)阻害剤を用いたCrigler-Najjar症候群Ⅰ型の致死性回避2017

    • Author(s)
      植村明日香、三ツ木諒、藤原亮一、伊藤智夫
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      宮城県仙台市
    • Year and Date
      2017-03-27 – 2017-03-27

URL: 

Published: 2018-01-16  

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