2015 Fiscal Year Research-status Report
腎障害患者での肝消失型抗がん薬の排泄遅延と蛋白結合率低下の機構解明と投与設計
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26460205
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
藤田 健一 昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 教授 (60281820)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | イリノテカン塩酸塩 / 腎機能障害 / 蛋白結合 / 遊離形 / 薬物動態 / PBPKモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，腎機能低下患者および健常腎の患者における塩酸イリノテカンとSN-38 の体内動態を表すphysiologically-based pharmacokinetic (PBPK)モデルの構築およびモデルを用いた検討を中心に研究を進めた．イリノテカンとSN-38の消失臓器である肝における動態の挙動を再現するために，肝細胞，肝の細胞外スペースおよび循環血を含む肝以外のコンポーネントと、血流、代謝、膜透過を考慮してモデルを構築した．常微分方程式の動態パラメータとして文献値および本研究における実測値を用い，さらに未知のパラメータは，Nappeによるフィッティングにより算出した．感度分析を行い，適切なパラメータ値を推定した．PBPKモデル解析により，腎機能低下患者におけるSN-38の肝細胞への取り込みクリアランスは健常腎の患者と比較して約1/3に減少すること，さらに健常腎の患者と同程度の遊離形SN-38を得るには、イリノテカン塩酸塩の投与量を約1/3に減少する必要があることを明らかにし，原著論文として公表した．
推算糸球体濾過量(eGFR) <15, 15-30, 30-60および>60 mL/minの被験者より得た血漿を用いてex vivo研究を行い，腎機能低下患者において，臨床にて認められる濃度の3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate (CMPF)がSN-38の血漿蛋白結合を阻害し，結果として遊離形SN-38の割合が5.1から 10%に有意に上昇することを初めて解明した．CMPFの濃度が腎機能の低下に伴って増加することも確認した．
インドキシル硫酸がヒト凍結肝細胞におけるOATP1B1を介したエストロン3硫酸の取り込みを不可逆的に阻害するメカニズムを解明するための研究デザインを検討した．
他の抗がん薬における本現象の類似性を検証するための臨床研究を開始した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は，(1). 腎機能低下患者および健常腎の患者における塩酸イリノテカンとSN-38の体内動態を表すPBPKモデルの構築，(2). 構築したPBPKモデルを用いた，腎機能低下患者における特異なSN-38の体内動態機序の解明，およびこれらの患者におけるイリノテカンの至適な投与量の推算，(3). 重篤な腎機能低下患者におけるSN-38 の蛋白結合率低下のメカニズムの解明，および(4). 他の肝消失型抗がん薬についての，腎機能低下時の薬物体内動態および毒性の検討，を行う計画を立てて取り組んだ．研究実績の概要に示すように，これらの目標に沿って研究は順調に進んでいる．
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| Strategy for Future Research Activity |
インドキシル硫酸がヒト凍結肝細胞におけるOATP1B1を介したエストロン3硫酸の取り込みを不可逆的に阻害するメカニズムを解明するための研究を推進する．インドキシル硫酸は生体内でいくつかの物質に代謝されるため，まずは，インドキシル硫酸の代謝物についてエストロン3硫酸の取り込みに対する阻害効果について検討する．構築したPBPKモデルの精度をさらに上げるために，ヒトの凍結肝細胞を用いてイリノテカンやSN-38の体内動態に影響を及ぼす薬物動態学的因子の発現量と腎機能の関係を調べる．具体的には，肝細胞をeGFR <15, 15-30, 30-60および>60 mL/minの被験者より得た血漿に暴露し，薬物動態学的因子の発現量を測定し，腎機能との関係を解明する．他の抗がん薬における現象の類似性を検討するための臨床研究を継続する．
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| Causes of Carryover |
これまでの本研究の進行の流れに伴い，研究実績の概要に示すように本年度は， PBPKモデルの構築とシミュレーションを中心として研究を行ったため，物品購入の必要性が低かった．一方，今後の推進方策に示すように，次年度はインドキシル硫酸によるOATP1B1を介したエストロン3硫酸の取り込みの不可逆的阻害のメカニズム解明や，PBPKモデルの精度を上げるための薬物動態学的因子の発現量解析など，コストのかかる研究を多く実施する予定である．すなわち本研究では，基金制度のメリットを活かして，研究の流れに沿った資金の運用を行うことを計画した．そのため，次年度使用額が発生した．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究の遂行に必要な消耗品の購入，国内学会および国際学会での発表や会議のための旅費，論文執筆における英文校正費などに充てる．
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[Journal Article] Increased plasma concentrations of unbound SN-38, the active metabolite of irinotecan, in cancer patients with severe renal failure2016
Author(s)
Ken-ichi Fujita, Yusuke Masuo, Hidenori Okumura, Yusuke Watanabe, Hiromichi Suzuki, Yu Sunakawa, Ken Shimada, Kaori Kawara, Yuko Akiyama, Masanori Kitamura, Munetaka Kunishima, Yasutsuna Sasaki, Yukio Kato
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Journal Title
Pharmaceutical Research
Volume: 33
Pages: 269-282
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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