2014 Fiscal Year Research-status Report
神経発達過程におけるストレス負荷後の情動障害の発症脆弱に関わる機序解明と治療戦略
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26460240
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
鍋島 俊隆 名城大学, 薬学部, 特任教授 (70076751)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 社会的敗北ストレス / 幼若期 / 神経再生 / グルコルチコイド / モノアミン作動性神経 / 治療抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
発達過程における環境的ストレスは精神疾患の発症リスクを高める。発達過程における環境的ストレスがどのように脳機能や精神疾患の発症に影響を及ぼすかは不明である。本年度では、幼若期の実験動物に身体的暴力によるストレスとして社会的敗北ストレスを負荷し、成長後の精神機能への影響について行動学的及び神経化学的に検討した。幼若期（3週齢）および成体期（10週齢）のC57BL/6J系雄性マウスを攻撃性の高いICR系雄性マウスと物理的に接触させることにより、社会的敗北ストレス負荷マウスを作製した。幼若期における社会的敗北ストレス負荷は、成体期における精神行動障害に対する脆弱性が形成され、社会性行動障害が認められたこと、幼若期社会的敗北ストレス負荷は海馬における神経新生を低下させたこと、観察された精神行動障害および神経化学的な異常は、ストレスホルモンであるグルココルチコイドが関与していたことを明らかにした。一方、幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスの脳内モノアミンおよびその代謝産物含量を測定したところ、前頭前皮質や側坐核におけるセロトニン代謝回転が低下しており、側坐核ではドパミン代謝回転も低下していたが、ノルアドレナリン代謝回転には影響はなかった。社会性行動障害に対する三環系抗うつ薬や選択的セロトニン再取込み阻害薬の作用を検討したところ、単回および15日間連続投与のいずれにおいても社会性行動障害に対して改善作用は認められなかった。したがって、幼若期社会的敗北ストレス負荷による社会性行動障害には、モノアミン作動性神経の機能変化が関与している可能性が示唆されたが、その障害はモノアミン作動性神経系に作用する抗うつ薬に対して抵抗性であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
幼若期の被験マウス（C57BL6系統：3週齢）に攻撃性の高いマウス（ICR系統）を暴露することで社会性行動の障害が認められたこと、それは成体期（10週齢）に負荷した場合よりも脆弱であったことを明らかにすることができ、幼若期社会的敗北ストレス負荷によるモデル動物の構築と行動評価を確立することができた。幼若期社会的敗北ストレス負荷による社会性行動障害の発現機序について、以下の検討を行った。①ストレス応答に重要な役割を果たしている視床下部－下垂体－副腎皮質系（HPA系）の関与：ストレス負荷時の血液中グルココルチコイド量が増加していたこと、幼若期ストレス負荷による社会性行動障害や海馬における神経新生の低下がグルココルチコイド受容体拮抗薬の投与により緩解されたことから、幼若期社会的敗北ストレスによる行動障害の発現には、HPA系が重要な役割を果たしていたことを明らかにすることができた。②脳内モノアミン作動性神経系の関与：幼若期社会的敗北ストレス最終負荷の翌日に脳内モノアミンとその代謝産物含量の変化を電気化学検出器付高速液体クロマトグラフィー法にて測定したところ、幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスの前頭前皮質や側坐核におけるセロトニン代謝回転が低下しており、側坐核ではドパミン代謝回転も低下していた。しかし、ノルアドレナリン代謝回転には影響はなく、幼若期ストレス負荷による脳内モノアミン作動性神経系の機能変化を明らかにすることができた。一方、幼若期社会的敗北ストレス負荷による社会性行動障害は、モノアミン作動性神経系に作用する抗うつ薬の単回および連続投与によって改善されなかったことから、新しい治療抵抗性の気分障害のモデル動物として提案することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
社会性行動障害に対するドパミン作動性神経系に作用する関連化合物や増強療法に対する反応性や、グルタミン酸作動性神経系を中心とした新たな発現機序について検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
当初は実験用の試薬や研究用サンプルを保存している超低温フリーザーに不具合があり、そちらを購入するために執行計画を変更したが、間をおかずに遺伝子解析の実験に使用していた純水器が故障した。研究の基盤となる部分の実験が滞るため、純水器を購入したので使用額に変更が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
３年計画の１年目であったため、多くの実験データを集めることをに主眼においた。２年目は更にRNA、DNAを扱う実験が増えるため、そのための試薬の購入を計画的に行う予定である。
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[Journal Article] Blonanserin ameliorates phencyclidine-induced visual recognition memory deficits:The complex mechanism of blonanserin action involving D3-5-HT2A and D1-NMDA receptors in the mPFC.2015
Author(s)
Hida H, Mouri A, Mori K, Matsumoto Y, Seki T, Taniguchi M, Yamada K, Iwamoto K, Ozaki N, Nabeshima T, Noda Y.
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Journal Title
Neuropsychopharmacology
Volume: 40
Pages: 601-613
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Serotonin transporter ubiquitynation is a potential biomarker for major depressive disorder2014
Author(s)
Nabeshima T, Mouri A, Yokoyama M, Kawano N, Yoshimi A , Ikeda M, Mamiya T, Yamada K, Iwata N, Ozaki N, Noda Y.
Organizer
29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
Place of Presentation
Vancouver, Canada
Year and Date
2014-06-24 – 2014-06-24
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