2014 Fiscal Year Research-status Report
LPS，炎症性サイトカインと末梢CRF受容体サブタイプの消化管機能における相関
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26460287
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
野津 司 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30312367)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | CRF受容体 / 大腸運動 / 内臓知覚 / LPS / 胃運動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LPSを末梢投与すると，胃収縮が抑制される．LPSはラットの胃でCRFtype2受容体の発現を制御することがわかっているので，このLPSの作用と末梢CRFtype2受容体のリンクについて検討した．LPSの作用はインドメタシンの前投与で抑制されることが明らかとなり，さらに，CRFtype2受容体アゴニストのウロコルチン2で抑制された．またウロコルチン2の作用は，CRFtype2受容体拮抗薬の前投与で阻止された．LPSの作用は内因性のIL-1βを介することを既に我々は報告しているが，IL-1βによる胃運動抑制効果には，ウロコルチン2は作用しなかった．これらの結果はLPSの胃運動抑制作用はプロスタグランジンを介し，さらに末梢CRFtype2受容体が制御していることを示している．おそらくはLPSによるIL-1β産生促進作用をCRFtype2受容体が抑制する（抗炎症作用）ことにより，その効果を発現しているものと思われる．これは消化管機能と炎症のリンクにCRF信号が関与している証拠であると考えられる（Regulatory Peptideに掲載済み）．大腸運動，感覚機能と末梢CRFsubtype受容体の役割については，両者ともCRF1受容体の刺激により促進され，この効果はCRF2受容体の刺激により抑制されることを明らかとした．大腸機能はCRF1受容体の刺激により促進され，CRF2受容体は，CRF1の信号を抑制することにより効果を発揮していることを証明し，CRF1/2信号のバランスがストレスによる大腸機能変化を決定するという，balance theoryを提唱した．またこのtheoryはin vitroの実験系で，平滑筋の収縮効果に対しても成立することを明らかとした．本研究はEndocrinologyに掲載済みである．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
計画では，大きく分けて7つの項目について，研究期間内（4年）で明らかにする予定であった．このうち１．大腸伸展刺激によって誘導される内臓感覚過敏のメカニズムとCRFサブタイプ受容体の役割．２．大腸運動機能における，CRFサブタイプ受容体の役割．３．消化管運動（胃，大腸）におけるCRF signalingと炎症メディエーターの相互リンクについて明らかにし，既に国際雑誌に掲載されている．また成果の一部は，2014年10月に行われたDDW JapanのInternational Session (Symposium) 4 Therapeutic strategy of IBS based on pathophysiologyに採択され，英語による口頭発表を行い，成果を公に示している．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後もCRF状態と免疫，炎症のリンク，それによる消化管機能の変化について実験を進める予定である．当初の計画にはなかったが，従来からあるストレスモデルで消化管機能変化のメカニズムに，炎症性パラメーターの関与がないかについても検討を進める計画である．
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| Causes of Carryover |
当初の予算ではコンピュータ関連の設備投資に475千円を計上していたが，既に教室に備えられている機種で，なんとか研究の運営が当面は可能であるという判断が実験遂行中に明らかとなったため，今年は購入していない．また論文校閲にかかる経費も，投稿時に雑誌編集者からその必要性を指摘されなかったので，予定の経費を使用していない．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
予期せぬ新知見が，実験中に次々と得られており，それに伴い元々の研究計画にはない発展研究が，平行して行われている．たとえば，大腸伸展刺激というストレスで，1週間後に遅延性内臓知覚過敏が生じるという事実，またそれはIL-1β受容体拮抗薬で阻止されることもわかってきた．これは炎症性サイトカインと消化管機能のリンク，またそれにCRF受容体がどのように関与するかを研究するという，本研究課題のまさに本質につながる新知見である．このような研究の新展開に，経費を臨機応変に使用する予定である．
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