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2015 Fiscal Year Research-status Report

延髄アストロサイトがトリガーする呼吸リズム形成メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 26460311
Research InstitutionNational Hospital Organization Murayama Medical Center

Principal Investigator

岡田 泰昌  独立行政法人国立病院機構村山医療センター(臨床研究部), その他部局等, 室長 (80160688)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords呼吸調節 / 呼吸リズム / 低酸素 / 換気応答 / グリア細胞 / アストロサイト / arundic acid / カルシウムイメージング
Outline of Annual Research Achievements

脳幹部での呼吸リズムの形成機構、低酸素応答機構におけるニューロンとアストロサイトの役割を解明するため、ラット摘出脳幹脊髄標本を用いた解析を行った。すなわち呼吸リズム形成の場である延髄pre-Botzinger complexの吻側端で脳幹を横切断し、吸息性神経出力を記録しつつ、カルシウムイメージングにより脳幹切断面からpre-Botzinger complex領域内の細胞活動を計測し、記録された細胞をニューロンとアストロサイトに分類した。ニューロンは、TTXにより特異的に抑制され、また、低カリウム状態では過分極してさらに抑制されるが、アストロサイトは、低カリウム状態に置くとアストロサイトに特異的に発現しているカリウムチャネルKir4.1を介した細胞外陽イオンの非選択的な細胞内流入が促進されるという特性を利用し、記録した細胞を高効率でニューロンとアストロサイトとに分類できるようにした。その結果、pre-Botzinger complex領域の吻側端レベルにおいて吸息性神経出力と同期した活動を示す細胞、すなわち、吸息性ニューロン、前吸息性ニューロン、吸息性アストロサイト、前吸息性アストロサイトを検出した。これら結果に基づいて、呼吸リズム形成は、呼吸性ニューロンと呼吸性アストロサイトとの相互作用によってなされるというコンピュータモデルを構築し、米国神経科学学会で発表した。
低酸素に対する呼吸応答機構でもニューロンとアストロサイトの相互作用が重要であると考え、その際のアストロサイトの役割を解明するため、無麻酔非拘束のマウスにアストロサイト活性化阻害薬arundic acidの投与前後での低酸素呼吸応答を解析した。その結果、低酸素刺激は、末梢化学受容体のみでなく、脳内のアストロサイトでも感知され、脳内呼吸ネットワーク興奮を介して換気を増強させることを見出し、論文として発表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

カルシウムイメージングにより記録した細胞をニューロンとアストロサイトに分類することは、重要な課題で、前年度から継続して様々な方法を試行錯誤しつつ、検討してきた。その結果、時間がかかったが、上記のように、TTXと低カリウム負荷を行うことにより、高効率でニューロンとアストロサイトに分類することができるようになった。その成果を踏まえ、呼吸に同期した多数のニューロンとアストロサイトの計測を行えており、研究は順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

今後、呼吸中枢での呼吸リズム形成過程に関わるニューロンとアストロサイトのイメージング実験を継続して行い、酸素化レベルを変えるなど様々な生理学的条件下でのデータを集積する。それらの実験データに基づいて、ニューロンとアストロサイトよりなる、より精緻な数理モデルを構築し、コンピュータシミュレーションを行い、イメージング実験の結果と合わせて、呼吸リズム形成過程におけるアストロサイトの役割を解明する。その成果に基づき、ニューロンとアストロサイトの相互作用による脳内情報処理機構の普遍的な理解を深めていく。
また、arundic acidは高度の低酸素負荷時の痙攣を抑えたことより、「てんかん患者の予期せぬ突然死」(SUDEP)に病態にはアストロサイトの活性化が関与していること、さらに、arundic acidは、SUDEPの予防に有用である可能性が示唆されたため、arundic acidの前投与は、強い低酸素負荷時の動物の死を抑制しうるか検討する予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Public Higher Med. Prof. School in Opole(Poland)

    • Country Name
      Poland
    • Counterpart Institution
      Public Higher Med. Prof. School in Opole
  • [Journal Article] Effects of arundic acid, an astrocytic modulator, on the cerebral and respiratory functions in severe hypoxia2016

    • Author(s)
      Fukushi I, Takeda K, Yokota S, Hasebe Y, Sato Y, Pokorski M, Horiuchi J, Okada Y
    • Journal Title

      Respiratory Physiology & Neurobiology

      Volume: 226 Pages: 24-29

    • DOI

      10.1016/j.resp.2015.11.011.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Respiratory toxicity of dimethyl sulfoxide2016

    • Author(s)
      Takeda K, Pokorski M, Sato Y, Oyamada Y, Okada Y
    • Journal Title

      Advances in Experimental Medicine and Biology.

      Volume: 885 Pages: 89-96

    • DOI

      10.1007/5584_2015_187.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Development of a model mouse of Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) by loading hypoxic stress2016

    • Author(s)
      Fukushi I, Takeda K, Horiuchi J, Okada Y.
    • Organizer
      The 93rd Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • Place of Presentation
      札幌市
    • Year and Date
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [Presentation] 様々な病態における呼吸困難感の知覚機序とその緩和対策2016

    • Author(s)
      岡田泰昌(2016年2月21日).
    • Organizer
      日本内科学会東海支部第64回生涯教育講演会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2016-02-21 – 2016-02-21
  • [Presentation] 低酸素換気応答におけるアストロサイトの役割2015

    • Author(s)
      福士勇人、武田湖太郎、長谷部洋平、堀内城司、岡田泰昌
    • Organizer
      第68回日本自律神経学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-29 – 2015-10-30
  • [Presentation] A novel model of respiratory rhythm generation: a mechanism by interaction of intrinsically oscillating astrocytes and neurons2015

    • Author(s)
      Okada Y, Oku Y, Sasaki T, Vivar C, Yokota S, Takeda K, Fukushi I, Yazawa I, Someya H, Tamura Y
    • Organizer
      Neuroscience 2015, 45th Society for Neuroscience Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Orexinergic fibers are in contact with Kölliker-Fuse neurons projecting to the rostral ventral respiratory group and phrenic and hypoglossal nuclei in the rat2015

    • Author(s)
      Yokota S, Okada Y, Oka T, Asano H, Yasui Y
    • Organizer
      Neuroscience 2015, 45th Society for Neuroscience Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Maintenance of ventilation under a hypoxic condition requires activated astrocytes2015

    • Author(s)
      Fukushi I, Takeda K, Hasebe Y, Horiuchi J, Okada Y
    • Organizer
      The International Society for Autonomic Neuroscience (ISAN) 2015 Meeting
    • Place of Presentation
      Stresa, Italy
    • Year and Date
      2015-09-26 – 2015-09-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ストレス後の持続的な血圧上昇は活性化アストロサイトを介する2015

    • Author(s)
      長谷部洋平、岡田泰昌、喜瀬広亮、戸田孝子、小泉敬一、杉田完爾、星合美奈子
    • Organizer
      第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-07-16 – 2015-07-18
  • [Presentation] Role of TRP channels in respiratory control. International Meeting2015

    • Author(s)
      Okada Y, Takeda K, Oku Y, Onimaru H, Pokorski M
    • Organizer
      NIPS International Workshop 2015. TRPs and SOCs ~Unconventional Ca2+ Physiology~.
    • Place of Presentation
      岡崎市
    • Year and Date
      2015-06-04 – 2015-06-05
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Activated astrocyte is necessary in the maintenance of the higher brain function and ventilation under a hypoxic condition2015

    • Author(s)
      Fukushi I, Takeda K, Hasebe Y, Horiuchi J, Okada Y
    • Organizer
      第55回日本呼吸器学会学術講演会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-04-17 – 2015-04-19
  • [Presentation] Astrocytes mediate short-term plasticity of breathing2015

    • Author(s)
      Okada Y, Takeda K, Someya H, Oku Y, Miwakeichi F, Ishiguro M, Tamura Y, Pokorski M
    • Organizer
      Experimental Biology 2015
    • Place of Presentation
      Boston, USA.
    • Year and Date
      2015-04-01 – 2015-04-01
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-01-06  

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