2015 Fiscal Year Research-status Report
| Project/Area Number |
26460322
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
高柳 友紀 自治医科大学, 医学部, 講師 (10418890)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | オキシトシン / PrRP / 社会的ストレス / 肥満 / 摂食 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
幼少期に社会的ストレスを経験すると、成長後に高甘味食、高カロリー食の摂取が増加し、肥満が誘発される。しかし、このメカニズムは明らかではない。
本研究では、幼少期に社会的ストレスを受けると、延髄プロラクチン放出ペプチド(PrRP)産生ニューロンー視床下部オキシトシン産生ニューロン回路が可塑的に機能低下し、その結果成熟後に高嗜好性食物の摂取が増大して肥満するという仮説を検証する。
幼少期の社会的ストレスとして、社会的隔離によって遊び行動を阻害した群と、隣で他者が遊ぶところを観察できるが一緒に遊ぶことを阻害した群の検討を行った。遊びを経験してきた正常群と比較したところ、社会的ストレス群では社会行動に異常が見られたが、幼少期から成熟するまでの間の摂食量、体重変化には差がなかった。
また、これまでに我々は時期場所特異的にオキシトシン産生ニューロンを破壊し、その機能を探る目的で、オキシトシン遺伝子プロモーター制御下でヒトジフテリア毒素受容体を発現する遺伝子改変ラットを作製してきた。これに対してジフテリア毒素を局所投与し、部位特異的にオキシトシン産生ニューロンを破壊することに成功した。
同様に、PrRP産生ニューロンを時期場所特異的に破壊する目的で、PrRP遺伝子プロモーター制御下でヒトインターロイキン2受容体αサブユニットを発現する遺伝子改変ラットを作製してきた。これに対してイムノトキシンを局所投与し、部位特異的にPrRP産生ニューロンを破壊する系を確立しつつある。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遊び行動を阻害した群では、摂食量の変化、肥満は観察されないことが明らかになった。一方で、オキシトシン産生ニューロンとPrRP産生ニューロンを特異的に破壊できる系が確立しつつあり、ほぼ計画通りに進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
高甘味・高カロリー食摂取を抑制するPrRP-オキシトシン神経回路の同定を行うため、オキシトシン産生ニューロンとPrRP産生ニューロンを特異的に破壊できる遺伝子改変ラットを用いる。また、特定の薬物(Clozapine-N-Oxide)でのみ活性化する人工受容体DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)をアデノ随伴ウイルスベクターによって導入し、局所のPrRP-オキシトシン回路の働きを選択的に抑制あるいは賦活化することで、高甘味・高カロリー食摂取におけるこの神経回路の機能を検証する。
幼少期の遊び行動の阻害は摂食量と体重変化には影響しなかったが、さらに、これらの動物に対して、高嗜好性食物に対する反応性を検証する。また、成体におけるPrRP-オキシトシン神経回路の神経活動と遺伝子発現を検討し、可塑的な機能低下があるのかを検証する。これらについて、DREADDシステムを用いてPrRP-オキシトシン神経回路の賦活化実験を行い、高甘味・高カロリー食の過剰摂取を阻止できるかの検討を行う。
|
| Causes of Carryover |
当該年度に産前産後休暇と育児休暇を取得し、全額を使い切れなかったため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は、遺伝子組換えラットを多数用いた実験を計画している。また、アデノ随伴ウイルスベクターを用いた実験も計画している。さらに、免疫染色も多く行う予定である。これらの実験はいずれも、消耗品（動物購入、投与薬剤、細胞培養関連試薬、遺伝子組換え関連試薬、抗体）を多く必要とするため、次年度使用額はこれらに使用することを計画している。
|
