2014 Fiscal Year Research-status Report
交感神経と局所RAASをターゲットとした脳心腎・糖代謝連関に対する治療法の開発
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26460343
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
西山 成 香川大学, 医学部, 教授 (10325334)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 腎臓病 / 糖尿病 / 高血圧 / 臓器連関 / メタボリックシンドローム / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究期間の3年間では、「交感神経・腎内局所RAAS・腎尿細管SGLT-2」に着目し、「脳心腎・糖代謝連関」における役割や関連を明らかにすることを到達目標としている。まず初年度では、糖代謝異常が生じる初期段階において、SGLT-2がどのように「糖体内循環異常との関連」に関わっているのかについて検討した。実験は、食塩（1%NaCl飲水）を投与した肥満OLETFラットを使用して、SGLT2阻害薬の効果について検討した。その結果、高食塩摂取した肥満ラットでは、血糖値に異常は生じていないものの、腎尿細管でのSGLT2発現が増加し、インスリン抵抗性を伴った血圧の日内変動が欠損した高血圧（non-dipper型高血圧）を生じた。これに対してSGLT2阻害薬を投与すると、腎尿細管のSGLT2の発現減少を伴った著明な尿糖とインスリン抵抗性の改善が見られた。非常に興味深いことに、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿を生じて、血圧の日内変動を正常化して高血圧の発症を抑制することが明らかとなった（dipper型正常血圧）。さらに、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿を生じるにもかかわらず、レニン・アンジオテンシン系を活性化させなかった。最近、non-dipper型高血圧が脳心血管・腎イベントの大きなリスク因子であることが証明されていることから、糖代謝異常の病態では合併症として生じる「脳心腎・糖代謝連関」の病態に、SGLT2が深く関わっている可能性が示された。本研究結果の一部は、すでに国内外学会で発表され、現在、学術論文の投稿準備中である。一方で現在、肥満からメタボリックシンドロームの病態になったモデル動物であるSHR/NDmcr-cp(+/+)において、SGLT2阻害薬による効果の検討を開始している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度に予定していた肥満OLETFラットにおけるSGLT2の動態に関する実験を完了し、予定を前倒しして、SGLT2阻害薬の実験を開始している。さらに、肥満からメタボリックシンドロームの病態になったモデル動物であるSHR/NDmcr-cp(+/+)におけるSGLT2阻害薬の効果についても、合わせて検討を開始した。このように、予定していた一部の測定項目は評価が完了していないものの、実験全体としては概ね順調に経過しているものと考える。尚、すでに実験結果の一部は国内外の学会にて報告され、現在、学術論文の投稿準備中であることからも、概ね順調に研究が進んでいると言えるのではないかと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに検討を開始している肥満からメタボリックシンドロームの病態になったモデル動物であるSHR/NDmcr-cp(+/+)においての、SGLT2阻害薬による効果を検討する。特に、平成26年度のOLETFラットで観察されたナトリウム利尿については、経時的な変化を検討するため、メタボリックゲージを使用してSGLT2阻害薬投与後に数時間ごとの尿採取をするなどの対策を講じる。また、各種sodiumトランスポーターの発現や活性などについて詳細に検討するため、サンプリングの方法や新しい測定法の習得などの対策を講じる予定である。さらにこれらに関連して、麻酔ラットにおいて腎クリアランス法の手技を用いた実験を追加する事により、SGLT2阻害薬による尿生成の変化を詳細に明らかにする対策を講じて対応する。
動物実験と平行して実施が予定されている「培養ヒト近位尿細管細胞におけるSGLT-2制御の分子メカニズムの解明」についての実験に関しては、まずSGLT2が十分に発現して機能している細胞を同定する。これを実行するために、バーミンガム大学でヒト培養近位尿細管細胞の研究分野でパイオニア的存在であるDr. Felderに協力を求め、何種類ものヒト培養近位尿細管細胞におけるSGLT2の発現と機能を検討する。
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| Causes of Carryover |
適正な使用に心がけたが、金額に端数が生じてしまったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
翌年以降に、適切に使用する
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