2016 Fiscal Year Research-status Report

糖尿病におけるインスリン治療が引き起こす高血圧症の原因解明と回避方法に関する研究

Research Project

Project/Area Number	26460346
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	野部浩司昭和大学, 薬学部, 教授 (30276612)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	竹之内康広城西大学, 薬学部, 助手 (30582233) 加園恵三城西大学, 薬学部, 教授 (90177387)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2019-03-31
Keywords	糖尿病 / 高血圧症 / インスリン / 血管平滑筋
Outline of Annual Research Achievements	本課題研究では、糖尿病病態下におけるインスリン治療が、糖尿病患者の血圧を上昇させる原因となる可能性を明らかにし、そのメカニズムを解明することを目的としている。平成26～27 年度の本課題研究においては、膵B細胞を選択的に不活化するstreptozotocin (STZ) 誘発の糖尿病モデルマウスを用いて、糖尿病の発症がマウスの血圧にどのように影響し、さらにインスリンによる血糖値低下治療がどのように影響を与えるか検討を続けてきた。それにより1型糖尿病病態下においてインスリン投与を開始すると血圧が有意に上昇する現象を確認した。この血圧上昇は、正常マウスへのインスリン投与では認められないことから、糖尿病病態下のみで引き起こされる特異的な現象であることが確認された。平成28 年度においては、検出されたインスリン誘発血圧上昇現象について、その詳細を解析することから検討を開始した。はじめに STZ 投与による糖尿病発症からインスリンによる血圧上昇現象が認められるまでの期間を検討したところ、STZ 投与後10 日以内で多くのマウスにおいて血圧上昇が認められた。またインスリン濃度についても用量依存的であることが確認された。これらの知見は、糖尿病の発症後にあまり時間経過することなく、インスリンによる血圧上昇が起こることを意味しており、インスリン投与開始時期を変更しても血圧上昇現象を回避できる可能性は少ないことが予想された。また、インスリン投与開始から実際の血圧上昇が起こるまでの期間は、平均で2日間であった。本研究で確認された糖尿病病態下のインスリン誘発血圧上昇現象のメカニズムに関しては、インスリンが血糖降下作用だけでなく増殖因子としても働くことから、循環器系組織に何らかの影響を与えた結果であると考えられ、平成29年度は、そのメカニズムの解明を中心に検討を進める予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 平成28年度までの研究計画に含まれる多くの点については、その知見を得ることが出来ている。特に、糖尿病モデルマウスにおいて、インスリン誘発の血圧上昇現象が再現性良く確認されたことは、本研究の主題となる「インスリン投与を介した糖尿病患者において、血圧が上昇する傾向がある」という問題を、ヒト対象ではなく糖尿病モデルマウスを用いて近似的に検討する事が可能となることを意味しており、血圧上昇現象の解明を進める上で大きなツールとなる。さらに、インスリン誘発の血圧上昇現象について、その発現条件や血圧上昇のパターンに関して解析を進め、糖尿病発症からまもなくインスリンによる血圧上昇のリスクが増すことなどが明らかとなっており、その回避方法の解明も視野に入れることが出来る。平成29年度においては、糖尿病病態下の血圧上昇現象が引き起こされるメカニズムについて解明することを中心とする。血圧の変動要因は、心臓や血管径のみではなく、血管内皮細胞による弛緩因子の産生能、さらには血液量やその粘度も影響することから、これらの中でいずれが主要な原因と成っているかについての検討より開始する。インスリンの影響が単一の血圧変動因子について起こる場合は、その解明にはあまり時間を要しないと予想される。しかしながらインスリンが何らかの別の因子を介して複合的に血圧上昇を引き起こしている場合はその結果の解釈が複雑になると思われる。その際の対応策としては、実験系をより単純化して評価するなどの工夫が必要になるかもしれない。
Strategy for Future Research Activity	平成29年度は、これまでの知見を基に最終的な糖尿病病態下のインスリン誘発血圧上昇現象のメカニズムを解明することに注力する。既に血圧上昇現象が明瞭に認められる実験系を確立する事に成功していることから、上記実験計画に含まれる循環器系組織の機能評価を行う。具体的には、心臓機能のモニタリングや血管平滑筋細胞の収縮応答性、あるいは血管内皮細胞による弛緩因子を介した血管トーヌス調整への影響などを評価し、インスリンが血圧上昇を引き起こす原因とメカニズムを解明する予定である。これらの検討に関して、我々はこれまでにいくつもの成果を挙げてきており、信頼性の高い結果を得る事が出来ると考えている。得られた知見に関しては、可能な限り研究期間中に学術誌への投稿を行う予定である。