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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Roles of Nedd4-IRS complexes in the development of diabetes and cancer

Research Project

Project/Area Number 26460369
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

福嶋 俊明  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywordsインスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / がん / 糖尿病
Outline of Annual Research Achievements

糖代謝や成長に重要なインスリン/IGFのシグナルは、インスリン受容体基質(IRS)を介して伝達される。研究代表者は、以前、IRS-2とユビキチンリガーゼNedd4が複合体を形成しており、Nedd4によってIRS-2がモノユビキチン化を受けると新規の機構でインスリン/IGFシグナルが増強することを明らかにしてきた。本研究では、インスリン/IGF活性の異常が関与して起こる糖尿病やがんの発症・進行に、Nedd4-IRS-2複合体が果たす役割を明らかにすることを目的とした。
多くの前立腺がんでNedd4が過剰に発現していることが報告されている。前立腺がん細胞PC-3を用いて解析した結果、Nedd4-IRS-2複合体が過剰に形成されており、これによりIGFシグナルが増強、細胞の過増殖の一因になっていることがわかった。
一方、肝細胞を用いて解析した結果、過栄養状態に陥った肝細胞ではNedd4-IRS-2複合体が減少することによりインスリンシグナルが減弱することがわかり、このことがインスリン抵抗性ひいては糖尿病の一因になると考えられた。
さらに、IRS-2に相互作用する脱ユビキチン化酵素としてUSP4、USP11、USP15を同定した。USP15はNedd4がIRS-2に付加したユビキチンを除去し、インスリン/IGFに応答したIRS-2のチロシンリン酸化を抑制、インスリン/IGFの生理活性を減弱させる役割を果たすことがわかった。
まとめると、本研究では、Nedd4とUSP15によりIRSのモノユビキチン化量が調節され、過剰なモノユビキチン化によるIGFシグナルの増強はがん細胞の過増殖の一因に、モノユビキチン化の不足によるインスリンシグナルの低下は糖尿病の一因となることを示した。

Remarks

*と同じ内容は、東京大学農学生命科学研究科HP (http://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/2015/20150420-1.html)、および、広島大学HP (http://www.horpshima-u.ac.jp/news/show/id/22883)からも発信された。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Remarks (4 results)

  • [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)

    • Country Name
      SWEDEN
    • Counterpart Institution
      カロリンスカ研究所
  • [Int'l Joint Research] 応用科学アッパーオーストリア大学(オーストリア)

    • Country Name
      AUSTRIA
    • Counterpart Institution
      応用科学アッパーオーストリア大学
  • [Journal Article] Deubiquitylases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules through their deubiquitylating activities2018

    • Author(s)
      Xie Xuan、Matsumoto Shunsuke、Endo Akinori、Fukushima Toshiaki、Kawahara Hiroyuki、Saeki Yasushi、Komada Masayuki
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 131 Pages: 210856

    • DOI

      10.1242/jcs.210856

    • Peer Reviewed
  • [Remarks] 動物の成長や細胞の増殖の新しい調節機構を発見 (東京大学、UTokyo Research)*

    • URL

      http://www.u-tokyo.ac.jp/en/utokyo-research/research-news/novel-regulatory-mechanisms-of-animal-growth-and-cell-proliferation.html

  • [Remarks] 東京大学 大学院農学生命科学研究科 動物細胞制御学研究室

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/shingroup/index.html

  • [Remarks] 広島大学 医歯薬保健学研究院 医化学研究室

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/ikagaku/

  • [Remarks] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室

    • URL

      https://komada-lab.jimdo.com/

URL: 

Published: 2018-12-17  

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