Function of histone methyltransferase PR-set7 and its relationship to carcinogenesis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460382
• Research Institution: National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
• Principal Investigator: 小田 尚伸 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 連携研究員 (30295133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 癌幹細胞 / 肝臓癌 / 遺伝子改変マウス / ヒストンメチル化

Outline of Annual Research Achievements

PR-Set7は哺乳類において染色体ヒストンH4のリジン20残基(H4K20)のモノメチル化を行う唯一の酵素である。このH4K20のメチル化はDNA複製、DNA損傷応答、分裂期染色体凝縮といった細胞における基本的な機能を遂行する上で重要な役割を果たしており細胞の生存において不可欠である。実験的にPR-Set7遺伝子を破壊すると細胞周期の停止とアポトーシスが誘導され、マウスやショウジョウバエにおいて個体致死となることが明らかにされている。
本研究において我々は出生後の肝細胞においてPR-Set7を欠失させるマウスを作成、その解析によりPR-Set7欠失した肝細胞は細胞増殖に依存して細胞死に至り、肝細胞壊死と慢性炎症を誘発することを見出した。これらのPR-Set7欠失マウスはすべて一年未満の間に肝臓癌を発生した。この肝臓癌は非常に浸透率が高く、免疫欠損マウスに移植可能な肝癌幹細胞を含んでいた。これは肝傷害を誘発した肝臓にだけ移植が可能なこれまでの肝細胞癌モデルとは異なる性質であった。
肝癌幹細胞の解析を行ったところ、胆管前駆細胞のマーカーを発現していることから、過去の論文で分離された幹細胞とは異なる起源すなわち肝前駆細胞(hepatocyte precursor cells)に由来している可能性が考えられ、これまでの報告で分離された肝細胞に由来すると考えられる幹細胞とは前駆細胞が異なるものであると考えられた。肝癌幹細胞の起源を明らかにする上で興味深い結果であり、今後細胞系譜を追跡実験および網羅的な遺伝子発現解析により肝癌幹細胞に関する新たな知見が得られる可能性がある。