2016 Fiscal Year Annual Research Report
Hepatic tumor and Nrf2 activation by impaired autophagy
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26460384
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田口 恵子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20466527)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Nrf2 / 肝臓 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーはタンパク質分解機構のひとつである。選択的オートファジーはp62タンパク質がユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へ誘導する。肝臓においてタンパク質分解機構であるオートファジーが破綻すると、転写因子Nrf2が異常に活性化して良性腫瘍が出現する。これまでに、オートファジーの破綻により異常蓄積したp62が、転写因子Nrf2を活性化することがわかっていた。そこで、オートファジーの破綻による腫瘍形成にNrf2の関与があるのではないかと考えた。オートファジーの破綻は、オートファジーの必須遺伝子であるAtg7を欠失することによって再現した。肝臓特異的Atg7欠失マウスにNrf2を欠失させると肝腫瘍の形成は抑制された。一方、Nrf2の活性抑制に働くKeap1を欠失することにより、Nrf2のユビキチン化分解機構が破綻したAtg7:Keap1二重欠失マウスでは、Nrf2が異常に活性化して、Atg7欠失マウスより肝病態が悪化した。このAtg7:Keap1二重欠失マウスの肝病態はNrf2を欠失することにより軽減した。転写因子であるNrf2の活性化は、その標的遺伝子群の発現を一括して亢進する。そのため、オートファジーによるタンパク質分解機構が破綻した生体環境では、不良タンパク質の蓄積が増進する。タンパク質の恒常性は合成と分解のバランスによって成立し、Keap1-Nrf2システムはオートファジーによるタンパク質分解によって維持されること示された。
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[Journal Article] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming2016
Author(s)
Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 7
Pages: 12030
DOI
Peer Reviewed
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