2016 Fiscal Year Annual Research Report
Role of SPAL-1 in Higher Brain Function and Molecular Mechanism of Psychiatric Disorders
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26460385
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| Research Institution | Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University |
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Principal Investigator |
松浦 憲 沖縄科学技術大学院大学, 細胞シグナルユニット, スタッフサイエンティスト (10625742)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | neuroscience |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SPAL-1(SPA-1-like-1)はシナプス後肥厚(PSD)に局在し、NMDA受容体およびPSD-95などと複合体を形成する、低分子量Gタンパク質Rapに特異的なGAPであるとされている。一方、私たちはSPAL-1の生理的機能解明を目指し、SPAL-1ノックアウトマウスを作成、多角的な解析を行ってきた。これまでにSPAL-1の欠損が海馬CA3領域のシナプス可塑性の異常、海馬依存的な学習障害、自閉症様行動、てんかん感受性の増大を引き起こすなど重要なデータが得られている。本研究では成体マウス脳内のSPAL-1の分子的役割解明を通じ、ヒト精神疾患様表現型の分子機構解明につなげる事を目的とした。
これまでにSPAL-1の機能を探る上で重要な情報になるSPAL-1結合因子スクリーニングで、クロスリンク法を用いたCo-IP-MS解析の開発により、脳内生理的結合因子の網羅的解析に成功した。次いで超解像顕微鏡による共局在解析などの二次スクリーニングにより、学習やてんかん感受性に関わる複数のGPCRを制御する事が知られているNeurabinファミリータンパク質を主要な結合因子として同定する事に成功した。さらにSPAL-1ノックアウトマウスはNeurabin２ノックアウトマウスとてんかん感受性やGPCRアゴニスト刺激に対する応答で逆方向の表現型を示し、SPAL-1がNeurabin2を介してGPCRを正に制御していることが強く示唆された。また一連の解析の過程でSPAL-1の大部分はNMDA受容体やPSD-95とは結合しておらず、局在もPSDではなくシナプス外のアクチン細胞骨格周辺である事を初めて明らかにした。
本研究で得られた内容については第39回日本分子生物学会年会で発表し、また現在学術論文を投稿準備中である。論文が受理された後、所属大学のホームページ等で発表する。
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