2014 Fiscal Year Research-status Report
遺伝性心筋症の病因と病態形成機構の解明を基盤とした心不全治療・予防戦略の開発
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26460407
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
林 丈晴 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90287186)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心筋症 / 遺伝子解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に挙げた以下の進行状況について、
1.既知原因遺伝子群の網羅的変異解析: 次世代シーケンサーを用いた67種の既知の心筋症関連遺伝子の網羅的変異解析の系を新たに立ち上げ、肥大型心筋症患者を中心に多数の新規変異を同定した。ことに若年発症患者では新生変異が多いことを解明した。さらに変異データを集積し、今後、臨床像との関連を明らかにする。
2.原因不明症例の候補遺伝子解析：既知の原因遺伝子群に変異が見出されない患者集団を対象として、新規候補遺伝子Aの変異検索を行い、複数の拡張型心筋症(DCM)患者に欠損変異、肥大型心筋症(HCM)患者にミスセンス変異を見出したが、これらは健常者集団には認められない変異であった。今後、分子細胞生物学的手法を用いて、これらのに変異による機能変化を明らかにし、病態との関連を究明してゆく。
3.HCM多発大家系を対象とした網羅的変異解析：多発家系内の罹患者および非罹患者を対象にした全エクソーム解析によって、家系内の罹患者に共通に見出され、健常者集団には認められない新規の心筋症原因候補遺伝子Xの変異を同定した。さらに他の心筋症患者を対象にして遺伝子Xの変異を検索したところ、HCM患者集団に、健常者には認められない変異を複数同定した。これらの変異を有する患者には既知の心筋症関連遺伝子のいずれにも変異を認めなかった。今後は遺伝子Xの機能、特に心肥大への関与、また変異に伴う機能変化を細胞生物学的に検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
次世代シークエンサーを用いた既知原因遺伝子群の網羅的解析の系を新規に立ち上げ、多くの原因変異を見出しており、変異解析状況について、学会報告及び市民公開講座での発表を行った。候補遺伝子解析によりHCM, DCM双方に新規の原因候補遺伝子Aに変異を見出し、さらに、全エクソームシーケンスによる網羅的解析により、新規の心筋症原因遺伝子Xの変異を抽出、平成27年度以降に計画していたXに関する他の心筋症例についての変異解析を実施し、複数の別の変異を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
心筋症患者DNAに対する既知原因遺伝子群の網羅的変異解析を引き続き行い、遺伝子変異―表現型対応データを蓄積する。また、新規に得られた心筋症原因候補遺伝子A, Xについて、正常、変異を導入した細胞を用いた肥大反応の検討など、細胞レベルでの機能解析を行う。
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