2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new treatment and prevention strategy of heart failure based on novel pathogenesis of genetic cardiomyopathy.
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26460407
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
林 丈晴 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90287186)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心筋症 / 遺伝子解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.既知原因遺伝子群の変異解析: 次世代シーケンサー(NGS)を用いて67種の既知の心筋症原因遺伝子の変異解析の系を立ち上げ、全国多施設より送付された主に肥大型心筋症(HCM)、拡張型心筋症(DCM)患者に、多くの病的変異を同定し、結果を各施設に詳細に報告した。特にHCMに関して、成人の非家族例では10数%程度しか同定されない遺伝子変異の同定率が小児、若年発症非家族例では70%以上と高率であり、de novo例や重複変異が多く同定され、予後の悪い若年発症例での変異解析意義を明らかにした。さらにHCMでは新規となるDesmin遺伝子のホモ接合体変異を見出した。また、心室中部閉塞型肥大型心筋症の変異解析では、通常のHCMと異なる病因の可能性を示した。
2.HCM多発大家系を対象とした網羅的変異解析：HCM多発家系に対しNGSを用いたエクソーム解析を施行し、家系内の罹患者すべてに共通に見出され、国内外の健常者集団に見出されない新規の心筋症原因候補遺伝子Xの変異を同定した。さらに他のHCMに複数の別の変異を見出した。Xは液性因子をコードしているが、その機能はこれまで不明である。Xは心肥大抑制因子であると仮説をたて、複数の培養心筋細胞を薬剤刺激により肥大させ、Xを投与したところ、比較的低濃度で肥大マーカーが抑制された。現在ゲノム編集によるXの変異細胞や、変異動物を作成し、変異による肥大誘発、またXの抑制メカニズムをさらに多面的に検討中であり、Xを用いた新規治療法開発へ向けて進めている。
3.原因不明症例の候補遺伝子解析: 新規心筋症候補遺伝子Aの複数の欠損変異をDCM患者に見出し、HCMにはAの複数のミスセンス変異を見出した。これらは、健常者集団には認められず、in-silico解析で機能変化が強く予測される変異であった。ゲノム編集による変異細胞を作成し、さらなる解析を行う予定である。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Familial hypertrophic obstructive cardiomyopathy with the GLA E66Q mutation and zebra body.2016
Author(s)
Oikawa M, Sakamoto N, Kobayashi A, Suzuki S, Yoshihisa A, Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kiko Y, Nakano H, Hayashi T, Kimura A, Takeishi Y.
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Journal Title
BMC Cardiovasc Disorders
Volume: 16
Pages: 83
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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