the MBD5 gene cause the clinical features of neurodevelopmental disorder

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460409
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 目黒 牧子 金沢大学, 学際科学実験センター, 博士研究員 (20304222)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: エピジェネティクス / 発達障害 / MBD5

Outline of Annual Research Achievements

自閉症や学習障害，注意欠陥多動性障害などの発達障害と診断される児童の数は年々増加傾向にある。近年の発達障害患者の全ゲノム解析により，MDB5（メチル化CpG結合ドメインタンパク質5）が欠失あるいは重複している症例が数多く報告された。同じメチル化CpG結合ドメインをもつMeCP2は自閉症を主徴とするRett症候群の原因遺伝子であることから，MBD5もまた脳の発達過程において何らかの重要な役割を担っていると示唆されるが，メチル化CpGへの結合能が明確に示されないため，その生理機能は不明であり，発達障害の発症機序における役割は全く分かっていない。そこで我々は脳におけるMBD5の役割を明らかにするため，ゲノム編集技術を用い神経細胞様に分化誘導出来るヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞株でMBD5のノックアウトを行い，マイクロアレイで発現に変化のある遺伝子をスクリーニングした。その結果，MBD5ヘテロ欠失で遺伝子発現が1.5倍以上変化した遺伝子163の内，156（95.7%）はmicroRNAやsnRNAなどのnon-coding RNAであったことから，MBD5がそれらnon-coding RNAの発現制御に関わっている可能性が示唆された。
さらに，MBD5の生理機能を明らかにするため，プルダウンアッセイを行い，MBD5と相互作用するタンパク質を同定した。現在，それらについて，実際に神経細胞でMBD5とどのように相互作用をしているのかを解析している。
さらに，本研究期間内に樹立したMBD5欠損ヒトiPS細胞の神経細胞への分化実験を行っており，正常iPSと比較し，分化速度，シナプス活動の増減等に変化が無いかを明らかにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, Davis(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California, Davis
• [Journal Article] Cumulative Impact of Polychlorinated Biphenyl and Large Chromosomal Duplications on DNA Methylation, Chromatin, and Expression of Autism Candidate Genes (2016)
  • Author(s): Dunaway KW, Islam MS, Coulson RL, Lopez SJ, Vogel Ciernia A, Chu RG, Yasui DH, Pessah IN, Lott P, Mordaunt C, Meguro-Horike M, Horike SI, Korf I, LaSalle JM
  • Journal Title: Cell Report Volume: 17 Pages: 3035-3048
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.11.058
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The SNORD116 Host-Gene transcript is essential for the high order chromatin dynamics of the MAGEL2 and NDN locus over long distance (2017)
  • Author(s): 堀家慎一, Yasui DH, LaSalle JM, 目黒牧子
  • Organizer: 5th International Symposium of the Mathematics on Chromatin Live Dynamics
  • Place of Presentation: 東広島芸術文化ホール くらら（広島県・東広島市）
  • Year and Date: 2017-03-07 – 2017-03-09
• [Presentation] The SNORD116 Host-Gene transcript is essential for the high order chromatin dynamics of the MAGEL2 and NDN locus over long distance (2017)
  • Author(s): 目黒牧子, Yasui DH, LaSalle JM, 堀家慎一
  • Organizer: Keystone symposia, Noncoding RNAs: From disease to targeted therapeutics
  • Place of Presentation: Banff (Canada)
  • Year and Date: 2017-02-05 – 2017-02-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オキシトシンレセプター遺伝子の発現制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 堀家慎一，目黒牧子，沼田紗弥，本田俊哉，岡田源作，横山茂，東田陽博
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] オキシトシンレセプター遺伝子の発現制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 堀家慎一，目黒牧子，沼田紗弥，本田俊哉，岡田源作，横山茂，東田陽博
  • Organizer: 日本遺伝学会第88回大会
  • Place of Presentation: 日本大学国際関係学部 三島駅北口校舎（静岡県・三島市）
  • Year and Date: 2016-09-07 – 2016-09-10
• [Presentation] The SNORD116 Host-Gene transcript is essential for the high order chromatin dynamics of the MAGEL2 and NDN locus over long distance (2016)
  • Author(s): 堀家慎一, Yasui DH, LaSalle JM, 目黒牧子
  • Organizer: RNA 2016
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-06-28 – 2016-07-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脱凝集クロマチンを介したlong non-coding RNA, SNORD116HGによる遺伝子発現制御メカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 目黒牧子，堀家慎一
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Book] ノンコーディングRNA (2016)
  • Author(s): 目黒牧子，堀家慎一
  • Total Pages: 356 (233-244)
  • Publisher: 化学同人