| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では, 前立腺がん幹細胞における, インテグリンβ4(以下β4)/ErbB2/c-Metシグナリングの解明を目的に, ErbB2を活性化するNRG, c-Metを活性化するHGFやその阻害剤などを用いて, がん幹細胞の自己複製能をみるSphere形成試験などを行い検討した. また, β4と相関するシグナリングやがん幹細胞関連因子などについても検討した.
ヒト前立腺癌細胞DU145のβ4-KO細胞とControl細胞(β4正常)を作製し, Sphere形成試験を行い, β4-KO細胞はsphereを形成できないこと. また, sphereを形成できるControl細胞において, ErbB2抑制剤のLapatinibやMet抑制剤のcrizotinibの処理で, sphere形成が抑制されたこと. また, β4-KO細胞は, ErbB2やc-Metのリン酸化が抑制されることから, β4/ErbB2/c-Metシグナリングが, ヒト前立腺がんにおいても, がん幹細胞の自己複製能に影響する可能性が示された.
また, DU145のβ4-KO細胞とControl細胞において, 未刺激群とNRGやHGF刺激群を作製し, DNA microarrayを行いパスウエイ解析したところ, Control細胞(β4正常)では, 未刺激群において, β4-KO細胞に比較して, Cytokine-Cytokine interaction, Cell adhesion molecule, JAK-STAT, PI3K-Akt, Rasシグナリングなどのパスウェイの有意な上昇が認められた. また, NRG刺激群では, 上述に加えて, Focal adhesionやTNFシグナリングなどの上昇を, HGF刺激群では, TNF, NF-κBシグナリングおよびSignaling pathways regulating pluripotency of stem cells(幹細胞の多能性を制御するシグナリング)などのパスウェイの有意な上昇が認められた.
これらの結果から, インテグリンβ4の存在下において多数のシグナリングパスウェイが動き, さらに, β4の存在下のHGF刺激では, がん幹細胞の多能性に関与するいくつかのパスウェイが動いていることが確認され, β4が前立腺がん幹細胞に影響を与えている可能性が示された.
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