2015 Fiscal Year Research-status Report
原発性胆汁性肝硬変の胆管病変におけるエネルギー代謝の解析と治療戦略
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26460416
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
原田 憲一 金沢大学, 医学系, 教授 (30283112)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 原発性胆汁性胆管炎 / ピルビン酸脱水素酵素複合体 / 慢性非化膿性破壊性胆管炎 / 解糖系 / 脂肪酸代謝系 / エストロゲン関連受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性胆汁性胆管炎(PBC)で出現するピルビン酸脱水素酵素複合体(PDC)に対する自己抗体(AMA)の出現および慢性非化膿性破壊性胆管炎(CNSDC)による胆管消失の発生機序について、PDCに関連する解糖系エネルギー代謝について解析した。ヒト胆管細胞を樹立後、血清減量にてperoxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α)発現を誘導するとエストロゲン関連受容体α(ERRα)の発現亢進とともに、PDC酵素活性の負の調節因子pyruvate dehydrogenase kinase(PDK)の発現、さらにPDC酵素活性の低下を来たし、胆管細胞における解糖系エネルギー代謝の低下を示した。またcarnitine palmitoyltransferase 2(CPT2)などの脂肪酸代謝系関連酵素の発現亢進および酸化ストレスの亢進によるアポトーシス感受性亢進が見られ、解糖系エネルギー代謝減弱に対して代償性に脂肪酸代謝系への変換が起こっていると推測された。またPBC肝組織における障害胆管では、PGC-1α,ERRα, PDK4,CPT2,8OH-dG(酸化ストレスマーカー)の発現亢進が見られ、CNSDCにおける解糖系から脂肪酸代謝系へのエネルギー代謝の変換さらには酸化ストレス亢進によるアポトーシスの誘導が亢進しているが示唆された。また、本年度は上記のエネルギー代謝変換にて生じる酸化ストレスが肝細胞ではどのような影響を及ぼすかを検討するため、ヒト肝細胞の培養への取り組みを行った実験に供する程度の精製度および細胞数を得ることができなかった。したがって、現在 ヒト肝細胞癌および胆管癌の培養細胞を入手し、富ミトコンドリア性等の肝細胞としてて特徴を検討している。今後、エネルギー代謝変換にて生じる酸化ストレス誘導性の細胞障害および回避機序を解析することによる新規治療法への開発へと準備をしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
理由 本年度の研究内容として、脂肪酸代謝系への偏位によるアポトーシス誘導のPDC抗原性の解析を掲げたが、新規のヒト正常胆管細胞およびヒト正常肝細胞の供与ができず正常細胞を用いての検討ができなかった。本問題を解決するため、ヒト胆管癌および肝細胞癌の培養株を数種類入手し、本研究に適した培養細胞を選択中である。来年度は、癌細胞を用いて本研究を遂行することができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現時点では使用する培養細胞が変更になる予定であるが、研究全体としての大きな方向転換は不要である。本研究課題の申請時の内容に沿って研究を完了できる予定である。来年度は、脂肪酸代謝系の変異によるアポトーシス誘導のPDC抗原性の解析、またPGC-1/ERRα誘導機序の解析、PGC-1/ERRαとエストロゲン効果との関連性、PGC-1/ERRαと胆道系自然免疫応答と関連性について解析し、PBCを特徴付ける女性発症、ミトコンドリア抗体(AMA)やPDC抗体の産生機序およびPBCの病因としての胆道感染症の関与について解析を進める。また、PBCの重要な病期進展因子として明らかとなってきた肝炎性変化(肝細胞障害)についても注目し、肝細胞でも同様な検討を行う予定である。
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[Journal Article] Inflammatory Features of Pancreatic Cancer Highlighted byMonocytes/Macrophages and CD4+ T cells with Clinical Impact.2015
Author(s)
Komura T, Sakai Y, Harada K, Kawaguchi K, Takabatake H, Kitagawa H, Wada T, Honda M, Ohta T, Nakanuma Y, Kaneko S.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106(6)
Pages: 672-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Growth arrest and DNA damage-inducible 34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis in mice.2015
Author(s)
Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Matsumoto M, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 61(4)
Pages: 1343-56
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Autoantibody status and histological variables influence biochemical rewsponse to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis2015
Author(s)
Minoru nakamura, Hisayoshi Kondo, Atsushi Tanaka, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Kazuhide Yamamoto, Hiromasa Ohira, Mikio Zeniya, Etsuko Hasimoto, Masao Honda,Shuichi Kaneko, Yoshiyuki Ueno, Kentaro Kikuchi, Shinji Shimoda, Kenichi Harada ,et al.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 45
Pages: 846-855
Peer Reviewed
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[Journal Article] Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis.2015
Author(s)
Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
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Journal Title
Hepatology.
Volume: Aug11
Pages: 1817-1827
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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