メルケル細胞癌のMCPyV陽性群と陰性群の発癌機序比較に基づく治療法探索

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460433
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 林 一彦 鳥取大学, 医学部, 教授 (30180962)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: メルケル細胞癌 / ポリオーマウイルス / 接着因子 / 予後 / 口腔腫瘍 / 顎骨腫瘍 / 増殖マーカー / CK20陰性

Outline of Annual Research Achievements

接着因子や癌関連遺伝子であるcell adhesion molecule 1 (CADM1)/differentially expressed in adenocarcinoma of the lung protein 1 (DAL-1)/membrane protein, palmitoylated 3 (MPP3) tripartite complex とmal T-cell differentiation protein (MAL) のメルケル細胞癌における発現や遺伝子変異と予後の相関を、MCPyV陽性群と陰性群で比較した結果、"Lower expression of CADM1 and higher expression of MAL in Merkel cell carcinomas are associated with Merkel cell polyomavirus infection and better prognosis"であることを報告した(Hum Pathol. 2016;48:1-8. doi: 10.1016).
'Cytokeratin 20-negative Merkel cell carcinoma is infrequently associated with the Merkel cell polyomavirus'の論文の検索方法の不十分な点を指摘しつつ、我々もCK20陰性のメルケル細胞癌はMCPyV感染頻度が低いことを確実な方法で再確認したことを報告した(Mod Pathol. 2016 Jan;29(1):89-90. doi: 10.1038).
免疫異常のない381人の患者から採取した口腔内腫瘍や顎骨腫瘍におけるMCVPyVの感染頻度と感染量を定量的PCRで検索した結果、これらには低頻度で低負荷のウイルスDNAを確認した。この結果は口腔内腫瘍や顎骨腫瘍におけるMCVPyV関連腫瘍の存在を意味せず、背景組織の微量なウイルスを検出していることを明らかにした(Mol Clin Oncol. 2015 Nov;3(6):1301-1306).
メルケル細胞癌において新規の細胞分裂マーカーであるphosphohistone-H3 (PHH3) (Ser10)をKi-67やHE染色と比較した結果、より細胞増殖の指標として優れており、予後との相関があることを示した(Pathol Int. 2015 Aug;65(8):404-9. doi: 10.1111/pin.12305).

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでMCPyVに関する論文が、メルケル細胞癌について3編、その他の疾患についても3編掲載されている。
MCPyV陽性と陰性のメルケル細胞癌から抽出したDNAより、次世代シークエンサーを用いて代表的な癌関連遺伝子の変異を検索した結果を検討中であるが、ウイルスの有無による差が明瞭でなかった。症例数が少ないためか、また、一部のがん遺伝子のエクソンに限定した検索結果のせいかもしれない。

Strategy for Future Research Activity

MCPyV陽性と陰性のメルケル細胞癌群では、その発癌機構が異なると予想されているが、体細胞遺伝子変異を誘発するAID(activation-induced deaminase)の発現が、MCPyV陰性メルケル細胞癌群で有意に高いことを明らかにしている。AIDの調節因子の発現とＮＧＳの解析結果を合わせて、早急に論文投稿する予定である。
メルケル細胞癌における刺激伝導系のJak-Stat signaling系やHedgehog signaling pathwayの蛋白発現や遺伝子変異についても検索を進めており、ウイルスの有無や予後との相関を調べる。

Causes of Carryover

H28年度の配分は、90万円と少ないのが、最後の年度にこれまでの成果を投稿し、論文掲載する費用やドイツで開催される国際学会で発表する旅費を確保する必要があるためです。

Expenditure Plan for Carryover Budget

これまでの成果を投稿し、論文掲載する費用やドイツで開催される国際学会で発表する旅費の一部として使用する予定です。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Department of Histopathology/The Christie NHS Foundation Trust/Wilmslow Road, Manchester(United Kingdom)
  • Country Name: United Kingdom
  • Counterpart Institution: Department of Histopathology/The Christie NHS Foundation Trust/Wilmslow Road, Manchester
• [Journal Article] Lower expression of CADM1 and higher expression of MAL in Merkel cell carcinomas are associated with Merkel cell polyomavirus infection and better prognosis. (2016)
  • Author(s): Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kuwamoto S, Murakami I, Hayashi K
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 48 Pages: 1-8
  • DOI: doi: 10.1016/j.humpath.2015.09.030.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comment on 'Cytokeratin 20-negative Merkel cell carcinoma is infrequently associated with the Merkel cell polyomavirus'. (2016)
  • Author(s): Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Murakami I, Hayashi K.
  • Journal Title: Mod Pathol. Volume: 29 Pages: 89-90
  • DOI: doi: 10.1038/modpathol.2015.69.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Low prevalence of Merkel cell polyomavirus with low viral loads in oral and maxillofacial tumours or tumour-like lesions from immunocompetent patients: Absence of Merkel cell polyomavirus-associated neoplasms. (2015)
  • Author(s): Tanio S, Matsushita M, Kuwamoto S, Horie Y, Kodani I, Murakami I, Ryoke K, Hayashi K.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol. Volume: 3 Pages: 1301-1306
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phosphohistone-H3 (PHH3) is prognostic relevant in Merkel cell carcinomas but Merkel cell polyomavirus is a more powerful prognostic factor than AJCC clinical stage, PHH3, Ki-67 or mitotic indices. (2015)
  • Author(s): Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Kato M, Nagata K, Murakami I, Hayashi K.
  • Journal Title: Pathol Int. 2015 Aug;65(8):404-9. doi: 10.1111/pin.12305. Volume: 65 Pages: 404-409
  • DOI: doi: 10.1111/pin.12305.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Multiple Skin Cancers in a Renal Transplant Recipient: A Patient Report with Analyses of Human Papillomavirus and Human Polyomavirus Infection. (2015)
  • Author(s): Kaneda T, Matsushita M, Iwasaki T, Ishiguro N, Koide T, Hayashi K, Kitamura Y.
  • Journal Title: Yonago Acta Med. Volume: 58 Pages: 145-150
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute-phase ITIH4 levels distinguish multi-system from single-system Langerhans cell histiocytosis via plasma peptidomics (2015)
  • Author(s): Murakami I, Oh Y, Morimoto A, Sano H, Kanzaki S, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Nagata K, Hayashi K, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F, Oka T, Yoshino T.
  • Journal Title: Clin Proteomics. Volume: 12 Pages: 16
  • DOI: doi: 10.1186/s12014-015-9089-2.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Interleukin-1 loop model for pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. (2015)
  • Author(s): Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Nagata K, Horie Y, Hayashi K, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F, Takata K, Oka T, Yoshino T.
  • Journal Title: Cell Commun Signal. Volume: 13 Pages: 13
  • DOI: doi: 10.1186/s12964-015-0092-z.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Higher CADM1 expression and lower MAL expression in Merkel cell carcinomas (MCCs) are associated with MCPyV-negative MCCs and unfavorable outcome (2015)
  • Author(s): Takeshi Iwasaki, Michiko Matsushita, Daisuke Nonaka, Ichiro Murakami, Masako Kato, Satoshi Kuwamoto, Keiko Nagata, Kazuhiko Hayashi
  • Organizer: 27th European Congress of Pathology
  • Place of Presentation: Belgrade, Serbia,
  • Year and Date: 2015-09-09 – 2015-09-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Activation-induced deaminase (AID) gene expressions in Merkel cell carcinomas.by immunohistochemical and molecular analysis (2015)
  • Author(s): Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, Keiko Nagata, Ichiro Murakami, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • Organizer: 27th European Congress of Pathology
  • Place of Presentation: Belgrade, Serbia,
  • Year and Date: 2015-09-05 – 2015-09-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Epstein-Barr virus reactivation stimulates the expression of activation-induced cytidine deaminase in PBMCs from Graves’ disease patients and healthy controls (2015)
  • Author(s): Keiko Nagata, Yuji Nakayama, Yukio Satoh, Keisuke Kumata, Michiko Matsushita, Shunsuke Tanio, Ichiro Murakami, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Hirotsugu Sugihara, Kazuhiko Hayashi
  • Organizer: 27th European Congress of Pathology
  • Place of Presentation: Belgrade, Serbia
  • Year and Date: 2015-09-05 – 2015-09-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 多変量解析によるメルケル細胞癌の予後予測因子の検討 (2015)
  • Author(s): 桑本聡史、松下倫子、野中大輔、岩崎健、村上一郎、加藤雅子、林一彦
  • Organizer: 第１０4回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02