2014 Fiscal Year Research-status Report
IgA腎症に対する扁桃摘出・ステロイドパルス療法の効果に関する分子・病理学的研究
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26460449
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
城 謙輔 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (10057086)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 保宏 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80396499)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ＩｇＡ腎症 / 扁桃炎 / 扁桃摘出 / ステロイドパルス療法 / 糸球体腎炎 / フローサイトメトリー / 樹状細胞 / 治療効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
a. IgA腎症の扁桃炎と腎糸球体病変との連関に関する分子病理学的研究
腎生検にて確認されたIgA腎症扁桃炎（Tons A）（77症例）と血尿を伴わない慢性扁桃炎（Tons C）３２症例の組織像を比較したところ、Tons AがTons Cに比して担IgA形質細胞の担IgG形質細胞に対する比率が高く、CD208 陽性樹状細胞（DC-LAMP-3）の集簇巣を中心にしたT細胞結節（T cell nodules : TNS)が優勢であり、陰窩上皮網状化の阻害（Involution of Lymphoepithelial symbiosis: ILES）が目立った。さらに、TCNとILESの程度がその症例の腎臓における活動性半月体と分節性硬化の頻度にそれぞれ有意に相関した。一方、その相関性は、パルス先行型１４例と扁桃摘出先行型（パルス治療無）６３例において有意な差がなかったことより、パルス療法に加えて扁桃摘出が併用されることがIgA腎症の治療に有効であることが示唆された。
b. 腎生検によるＩｇＡ腎症扁摘ステロイドパルス療法の治療効果の予測に関する研究
社会保険病院７病院において、扁摘ステロイドパルス療法を施行されたIgA腎症症例のうち、治療1年後の血尿寛解によりステロイド治療の有効性が確認された194例を対象とし、一年後の尿蛋白寛解に寄与する臨床病理学的因子を解析した。尿蛋白寛解症例は157例（81％）であった。１年後の尿蛋白寛解に関する因子として、間質線維化％（IF）と腎生検時の一日蛋白尿量（PU）が選ばれ、カットオフ値はIFが25%(AUC=0.70)、PUは0.43g (AUC=0.79)であった。蛋白尿非寛解をエンドポイントとしてロジステイック多変量解析を行った結果、IF (OR, 3.0; p＜0.05)とPU (OR, 9.3； p＜0.01)は独立した予後予測因子であった。予測方程式をLogit P =fPU(x)＋f IF(x)+constant)として、IgA腎症患者の扁摘パルス１年後の寛解が７８％の確率で予測できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
a. IgA腎症の扁桃炎と腎糸球体病変との連関に関する分子病理学的研究に関しては、十分な症例数を収集して解析できた。研究代表者城は、仙台社会保険病院が独立行政法人地域医療機能推進機構JCHO 仙台病院に改組するにあたり、研究実施場所が東北大学大学院医学系病理病態学講座に移籍となった。その結果、ＩｇＡ腎症患者の腎生検材料と扁桃材料をこれ以上入手が出来なくなり、現在、材料収集の可能な施設を探している。特に今後フローサイトメトリーならびに凍結切片を用いた分子病理研究のための症例数が未だ十分でなく、材料を他施設から入手することが今後の課題となった。
b. 腎生検によるＩｇＡ腎症扁摘ステロイドパルス療法の治療効果の予測に関する研究に関しては、仙台社会保険病院在籍時に社会保険病院腎ネットワークから臨床情報と腎生検材料を入手できた１９４症例を解析することができた。 その結果、IgA腎症患者の扁摘ステロイドパルス療法１年後の蛋白尿寛解に関する臨床病理の予測式を作製できた。今後、症例推移を増やし、他施設のコホートを用いてこの実測値を検証するため、材料収集の可能な施設を探している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ＩｇＡ腎症の活動性病変を代表する半月体形成に、CD208 陽性樹状細胞（DC-LAMP-3）が関与することが疑われた。CD208 陽性樹状細胞に教育されたＴ細胞がＩｇＡ腎症患者の腎糸球体にどのような機序を介して半月体を形成するのかが今後の課題となる。そこで、以下の予備実験を行った。ＩｇＡ腎症患者の末梢血リンパ球を採取して、Treg (CD3+CD4+CD25+Foxp3+)、Th1 (CD3+CD4+IFN-γ)、Inflammatory Th17 ( CD3+CD4+IL-17+IFN-γ+) を解析したところ、ＩｇＡ腎症患者と慢性扁桃炎患者において、ＴｒｅｇとＴｈ１７の数には差がなく、Ｔｈ１のみＩｇＡ患者が慢性扁桃炎患者に比して頻度が高かった。また、扁桃におけるIL17 産生細胞の頻度では、ＩｇＡ腎症が慢性扁桃炎より有意に多く、Treg 陽性細胞では逆に有意に少なかった。そのため、Ｔｈ１７がＴｈ１からのインタフェロンγを介してマクロファージを刺激する可能性を示唆した。また、ＩｇＡ腎症扁桃１６症例（すべてステロイドパルス前）の生材料をフローサイトメトリーで計測したところ、HLA-DR,DP,DQ陽性細胞45.0 ＋－12.8 (%) 、CD208陽性細胞(interdigitating dendric cells) 8.0＋－ 2.2 (%)、CD209 陽性細胞（monocyte dendric cells）7.8 ＋－2.6 (%)、CD303陽性細胞 (plasmacytoid dendric cells) 1.9＋－12.4 (%)であった。今後、ＲＴ－ＰＣＲによる上記のサイトカインの追試実験を予定している。
また、腎生検によるＩｇＡ腎症扁摘ステロイドパルス療法の治療効果の予測に関する研究に関しては、IgA腎症患者の扁摘ステロイドパルス１年後の蛋白尿寛解に関する臨床病理の予測式が他施設のコホートを用いて適応可能かを検証する予定。
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[Journal Article] Overestimation of the risk of progression to end-stage renal disease in the poor prognosis' group according to the 2002 Japanese histological classification for immunoglobulin A nephropathy.2014
Author(s)
Miyazaki Y, Kawamura T, Joh K, Okonogi H, Koike K, Utsunomiya Y, Ogura M, Matsushima M, Yoshimura M, Horikoshi S, Suzuki Y, Furusu A, Yasuda T, Shirai S, Shibata T, Endoh M, Hattori M, Akioka Y, Katafuchi R, Hashiguchi A, Kimura K, Matsuo S, Tomino Y
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: 18
Pages: 475-80.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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