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2015 Fiscal Year Research-status Report

新しいNASHモデルマウスの病態発症機序の解析

Research Project

Project/Area Number 26460485
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

蕨 栄治  筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsNASH
Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、飲酒歴がないにもかかわらず中性脂肪を主とする脂肪の蓄積が肝細胞に起こり、炎症・線維化等のアルコール性肝障害と同様の所見を認める疾患である。本邦では200万人以上の罹患者がいると推定され今後も増大することが予想されており、その一部には肝硬変、肝癌まで進行することから、その対策が社会的急務となっている。申請者らは、p62ならびにNrf2を二重欠損させたマウス(DKOマウス)を作製し、これがヒトNASHの病態と非常に類似した表現型を示す、これまでに無い優れたNASHモデル動物であることを見出した。本研究は、この新しいNASHモデルマウスの病態発症メカニズムを解明することを目的としている。
昨年度までに、明らかとなったDKOマウスにおける腸管上皮組織には萎縮や脱落があることを明らかにし、バリア機能が低下していることが示唆されたため、今年度はまず腸管の透過性についての試験を行った。FITC-デキストランを経口投与したのち、血中に吸収された量をFITC蛍光量を測定することで腸管の透過性を評価した結果、DKOマウスは有意に吸収量が高く、腸管透過性が亢進していることが明らかとなった。さらに、それを裏付けるように、血中に含まれるエンドドキシン量を測定すると、DKOマウスは野生型、Nrf2-KO、p62-KOマウスと比べ高濃度のLPSを含んでいた。これらのことから、DKOマウスは、腸管上皮組織の脆弱化により透過性が亢進し、腸内細菌に起因するLPSの取り込みが上昇することにより高エンドトキシン血症となり、肝臓における炎症が惹起されることがNASH発症の一因となっていることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

腸管の透過性がDKOマウスで亢進していることを定量的に明らかにできた。さらに、高LPS血症となっているにことが示され、NASH発症機序の大きな要因が解明できた。

Strategy for Future Research Activity

高LPS血症であることがNASH発症の要因であると考えられることから、腸内細菌叢の変化を4系統のマウスで比較し、なぜDKOマウスでNASHが発症するのかについてさらに踏み込んだ解析を行う。また、その機序について、過食肥満の観点から解析を加える。

Causes of Carryover

年度末に行った実験に必要な試薬が予定額より安価で入手できたため、少額の次年度繰越金が発生した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に必要となる試薬購入のための物品費として使用する。

  • Research Products

    (3 results)

All 2015

All Presentation (3 results)

  • [Presentation] p62: Nrf2遺伝子二重欠損マウスは血清中エンドトキシンが増加し,脂肪性肝炎を発症する2015

    • Author(s)
      秋山健太郎,蕨 栄治,岡田浩介,正田 純一
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] ASH自然発症モデルマウスの腸内環境よりみた疾病病態の解析と発症機序の解明2015

    • Author(s)
      秋山健太郎, 池内美穂, 蕨 栄治, 正田純一
    • Organizer
      日本消化器関連学会週間(JDDW)
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル新高輪(東京)
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-11
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎自然発症モデルマウスにおける腸内環境の変化とNASH発症機序の解明2015

    • Author(s)
      秋山健太郎,池内美穂,青山希,蕨 栄治,正田純一
    • Organizer
      第51回日本肝臓学会
    • Place of Presentation
      ホテル日航熊本(熊本)
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-22

URL: 

Published: 2017-01-06  

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