Counteractive functions of Tax and HBZ in pathogenesis of HTLV-1

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460554
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 安永 純一朗 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: HTLV-1

Outline of Annual Research Achievements

研究課題は、HTLV-1がコードするTaxとHTLV-1 bZIP factor (HBZ)が様々なシグナル伝達経路において相反する機能を有するにも関わらず、共にT細胞の発がんを促進するメカニズムを明らかにすることを目的としている。Taxの発現に反応してEGFPを発現するATL細胞株MT1GFP、KK1GFPを樹立した。MT1GFP、KK1GFPからTax発現細胞（EGFP陽性）と非発現細胞（EGFP陰性）をセルソーターにより分取し、RNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析を行った。パスウェイ解析を行ったところ、Tax発現細胞分画ではNF-kappaB経路、アポトーシス関連経路の活性化、非発現細胞分画では細胞増殖に関係する経路が活性化していることが明らかとなった。Taxの発現はHBZの発現と強い負の相関を認めたことから、Tax非発現細胞ではHBZが優位に発現していると考えられた。これらの所見は、ATL細胞においてTaxは主にアポトーシス抵抗性、HBZは細胞増殖に機能することを示唆していた。
さらにMT1GFPを用いて、Tax発現細胞とHBZ発現細胞のシングルセル定量PCRを行った。Tax発現細胞では有意にNF-kappaB経路関連遺伝子や抗アポトーシス遺伝子が高発現しており、Tax非発現細胞の中に抗アポトーシス遺伝子の発現が低い細胞群と軽度発現上昇している細胞群が混在していた。これらの所見から、MT-1はTaxの発現が消失した後も、その効果が持続することにより抗アポトーシス形質を維持し、結果として集団の維持を可能にしていると考えられた。
これらの結果は国際誌Proc Natl Acad Sci USAに報告した（Mohamed, M., Yasunaga, JI., Iwami, S., Nakaoka, S., Koizumi, Y., Shimura, K., and Matsuoka, M. (2018) Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells. Proc Natl Acad Sci USA, 2018. doi: 10.1073/pnas.1715724115）。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: Imperial College London
• [Journal Article] Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells (2018)
  • Author(s): Mahgoub Mohamed、Yasunaga Jun-ichirou、Iwami Shingo、Nakaoka Shinji、Koizumi Yoshiki、Shimura Kazuya、Matsuoka Masao
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Pages: E1269～E1278
  • DOI: 10.1073/pnas.1715724115
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 infects multiple lineage hematopoietic cells in vivo (2017)
  • Author(s): Furuta Rie、Yasunaga Jun-ichirou、Miura Michi、Sugata Kenji、Saito Akatsuki、Akari Hirofumi、Ueno Takaharu、Takenouchi Norihiro、Fujisawa Jun-ichi、Koh Ki-Ryang、Higuchi Yusuke、Mahgoub Mohamed、Shimizu Masakazu、Matsuda Fumihiko、Melamed Anat、Bangham Charles R.、Matsuoka Masao
  • Journal Title: PLOS Pathogens Volume: 13 Pages: e1006722
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006722
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oncogenic spiral by infectious pathogens: Cooperation of multiple factors in cancer development (2017)
  • Author(s): Yasunaga Jun-Ichirou、Matsuoka Masao
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Pages: 24～32
  • DOI: 10.1111/cas.13443
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • Author(s): Kataoka Keisuke、Iwanaga Masako、Yasunaga Jun-ichirou、et al
  • Journal Title: Blood Volume: 131 Pages: 215～225
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-761874
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1 bZIP factor suppresses TDP1 expression through inhibition of NRF-1 in adult T-cell leukemia (2017)
  • Author(s): Takiuchi Yoko、Kobayashi Masayuki、Tada Kohei、Iwai Fumie、Sakurada Maki、Hirabayashi Shigeki、Nagata Kayoko、Shirakawa Kotaro、Shindo Keisuke、Yasunaga Jun-ichirou、Murakawa Yasuhiro、Rajapakse Vinodh、Pommier Yves、Matsuoka Masao、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 12849
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12924-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1 Infection in Multiple Lineages of Hematopoietic Cells. (2017)
  • Author(s): Furuta, R.,Yasunaga, JI., Miura, M., Sugata, K., Saito, A., Akari, H., Ueno, T., Takenouchi, N., Fujisawa, J., Kouh, K., Shimizu, M., Matsuda, F., Melamed, A., Bangham, CR., and Matsuoka, M
  • Organizer: 18th Interbational Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Transient Tax Expression is Essential for ATL Survival: Insight Based on Single Cell Analysis (2017)
  • Author(s): Mahgoub, M., Yasunaga, JI., Shimura, K., Furuta, R., and Matsuoka, M
  • Organizer: 18th Interbational Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1 bZIP Factor Promotes T-cell Proliferation by Impairing the Suppressive Function of TIGIT and PD-1 (2017)
  • Author(s): Kinosada, H., Yasunaga, JI. Shimura, K., and Matsuoka, M
  • Organizer: 18th Interbational Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factorを抗原としたワクチンの開発と霊長類モデルによる効果の検証 (2017)
  • Author(s): 安永純一朗、菅田謙治、三浦未知、明里宏文、松岡雅雄
  • Organizer: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [Presentation] HTLV-1による発がん機構 (2017)
  • Author(s): 安永純一朗
  • Organizer: 第20回日本レトロウイルス研究会 夏季セミナー
  • Invited
• [Presentation] HTLV-1がコードする2つのがん遺伝子taxとHTLV-1 bZIP factor の相反する機能と役割 (2017)
  • Author(s): 安永純一朗
  • Organizer: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Characterization of p12, p30 and p13 Accessory Genes Conservation in Simian T-cell Leukemia Virus Type-1 (2017)
  • Author(s): Mahgoub, M. Yasunaga, JI., Tanabe, J., Matsuoka, M.
  • Organizer: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] IL-6の抑制はHBZによる炎症、発がんを加速する (2017)
  • Author(s): 樋口悠介、安永純一朗、三田上侑生、大島孝一、松岡雅雄
  • Organizer: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 成人T細胞白血病細胞のクロマチン構造解析 (2017)
  • Author(s): 田中梓、安永純一朗、藤本明洋、松岡雅雄
  • Organizer: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factorによる c-fos遺伝子発現制御機構 (2017)
  • Author(s): 豊田康祐、安永純一朗、川月章弘、松岡雅雄
  • Organizer: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HBZ downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in ATL (2017)
  • Author(s): Ma, G., Yasunaga, JI., Miura, M., Matsumoto, T., Matsuoka, M.
  • Organizer: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] Transient expression of HTLV-1 Tax is critical event for persistence of adult T-cell leukemia cells (2017)
  • Author(s): Mahgoub, M., Yasunaga, JI., Iwami, S., and Matsuoka,M.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factor suppresses c-fos transcription to hijack cellular signaling pathways (2017)
  • Author(s): Toyoda, K., Yasunaga, JI., Kawatsuki, A., and Matsuoka, M.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factor downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in ATL (2017)
  • Author(s): Yasunaga, JI., and Matsuoka, M.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Loss of IL-6 accelerates inflammation and lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice (2017)
  • Author(s): Higuchi, Y., Yasunaga, J., Mitagami, Y., Ohshima, K., and Matsuoka, M.
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Evolutional insight on accessory genes of simian T-cell leukemia virus type 1 (2017)
  • Author(s): Mahgoub, M., Yasunaga, JI., and Matsuoka, M.
  • Organizer: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 bZIP factor (HBZ) downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in HTLV-1 infected cells (2017)
  • Author(s): Ma, G., Yasunaga, JI., and Matsuoka, M.
  • Organizer: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [Remarks] ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の新しい感染維持機構を解明
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-3010/
• [Remarks] ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV－1）の新しい感染維持機構を解明
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180123_1.html
• [Remarks] The fewer the deadlier
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/en/research/research_results/2017/180123_1.html