2016 Fiscal Year Annual Research Report
IL-21-induced colitis-associated colorectal cancer
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26460568
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奈良 英利 山形大学, 医学部, 助教 (00375338)
武田 裕司 山形大学, 医学部, 助教 (90302299)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | サイトカイン / 炎症性発癌 / AID |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】慢性炎症は発がんの強い背景要因である。私達はIL-21のアイソフォームをT細胞特異的に発現させたマウスを作成し、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS)経口投与により潰瘍性大腸炎を発生させたところ、野生型より増悪した。このマウスに発がん誘導物質であるアゾキシメタン（AOM）をDSS投与前に投与したところ、大腸がんの発生も亢進することが分かった。この結果から、IL-21は、慢性炎症から発がんという一連の流れに強く関与することが推察された。IL-21はB細胞に対してAID発現を亢進し、抗体クラススイッチや体細胞高頻度突然変異を誘導する。炎症臓器では異所性にAIDが発現し、遺伝子変異や染色体異常を引き起こすなど、発がんに関与していることが明らかにされている。本研究では、炎症性大腸がん発症に、IL-21による直接的なAIDの誘導が関わっている可能性を調べた。
【方法・結果】AOM-DSSを投与したマウスの大腸組織においてAIDの発現はコントロール組織に比し増加していた。また、その大腸組織から分離した大腸上皮細胞（IEC）においてもAIDの発現が増加する傾向があった。これらAIDの発現上昇にIL-21が直接作用しているのかどうかを調べた。無処理のIECにも弱いながら、IL-21受容体発現がみられ、TNF-α刺激によりさらに発現は亢進した。そこで、IECをIL-21単独、あるいはIL-21とTNF-αで刺激したところ、AIDの発現増加が確認された。上記の結果をマウス大腸癌細胞株colon 38を用いて確認したところ、colon 38もIL-21受容体とγc鎖を発現し、IL-21やTNF-α刺激によるAIDの発現増加が確認された。以上の結果より、IL-21が炎症状態にある大腸上皮細胞上のIL-21受容体を介してAIDの発現を増加させ、炎症性発がんへと導いている可能性が示唆された。
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