2016 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis of LUBAC in the inhibition of cell death and the activation in B cells.
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26460573
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
佐々木 義輝 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80323004)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 免疫シグナル伝達 / ユビキチン / 細胞死 / Caspase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
直鎖状ポリユビキチン鎖は新規ユビキチン修飾であり、ユビキチンリガーゼ複合体LUBACによって選択的に生成され、古典的NF-κB経路の活性化に関与することが知られている。研究代表者は、LUBACが古典的NF-κB以外にもCD40、TLR刺激によるERKの活性化に関与することを報告してきた。さらに、LUBACがTLR4依存的な細胞死を抑制していることを発見したことから、本研究課題では、LUBACによるERK活性化の機構及びTLR4下流のおける細胞死の制御機構について解明した。これまでに、LUBAC欠損B細胞のLPS刺激による細胞死が、TLR4のMyD88、TRIFという二つのシグナル伝達分子のうちTRIFを欠損させる事で抑制出来る事からTRIFを介して生じていることを明らかにしている。加えて、LUBAC欠損B細胞においてさらにネクロプトーシスに必須の分子RIP3を欠損させてもLPS刺激による細胞死はほとんど抑制されないが、そこにCaspaseの阻害剤を加える事によってLPS刺激による細胞死は強く抑制出来る事から、LUBACを欠損したB細胞の細胞死はCaspaseを介したアポトーシスが主な細胞死の形態であるという事も証明している。平成２８年度に於いては、直鎖状ポリユビキチン鎖がどのようにしてアポトーシスを抑制しているのか解析を行った。直鎖状ポリユビキチン鎖結合活性を持つ分子ABIN1に着目し、ABIN1を欠損させた細胞を樹立しLPS刺激を行ったところ、ABIN1欠損細胞ではLPS刺激によってCaspaseの活性化と細胞死が認められた。LPS刺激によるCaspaseの活性化は野生型ABIN1の発現によっては抑制されたが、ユビキチン結合能を欠失させた変異体では抑制されなかった。以上の結果から、直鎖状ポリユビキチン鎖による細胞死抑制にはABIN1が関与している事を明らかにした。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Survival of mature T cells depends on signaling through HOIP.2016
Author(s)
Okamura, K., Kitamura, A., Sasaki, Y., Chung, DH., Kagami, S., Iwai, K., Yasutomo, K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 36135
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differential involvement of the NZF domains of SHARPIN and HOIL-1L in LUBAC-mediated cell death protection.2016
Author(s)
Shimizu, S., Fujita, H., Sasaki, Y., Tsuruyama, T., Fukuda, K. and Iwai, K.
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 36
Pages: 1569-1583
DOI
Peer Reviewed
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