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2014 Fiscal Year Research-status Report

糖化凝集タンパク質による糸球体細胞の酸性化は糖尿病性腎症の発症に関係するか?

Research Project

Project/Area Number 26460635
Research InstitutionMeijo University

Principal Investigator

永松 正  名城大学, 薬学部, 教授 (70103265)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 水野 智博  名城大学, 薬学部, 助教 (40711669)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords糖尿病性腎症 / 最終糖化産物 / 凝集タンパク質 / 炎症 / メサンギウム細胞 / 細胞内pH / 酸性溶液 / サイトカイン
Outline of Annual Research Achievements

1.マウスの血清からアルブミンを抽出して、AGE-cholesterol-aggegated mouse albumin(ACM)を調製し、正常マウスにi.v.すると、アルブミン尿の出現と腎組織に病的変化が生じた。結論:凝集自己タンパク質のAGE-コレステロール化で免疫系を介することなしに糸球体障害が生じる。

2.ヒトメサンギウム細胞(HMCs)をAGE-cholesterol-aggegated human albumin(ACH)で処置すると、前炎症性サイトカインmRNA及びタンパク質の発現が経時的に増加した。結論:AGE-Cho-凝集タンパク質で糸球体が酸性化し、炎症が生じることが示唆される。

3.(1)HMCsを、酸性溶液(pH 5.5)を内包するリポソームで処理すると、HMCsのpHiが低下し、前炎症性サイトカインmRNAの発現が増加した。ニジリシンと酸性溶液で処理したHMCsのpHiを低下させると、酸性溶液のpHに応じて炎症性サイトカインmRNAの発現が増加した。結論:腎糸球体の酸性化で炎症が生じることが示唆される。(2)HMCsの酸性溶液暴露により前炎症性サイトカインmRNAの発現が増加し、pHiは低下していた。結論:細胞外液のH+がMCs内に移動することと、メサンギウムの周囲が酸性化することで炎症が生じることが示唆される。(3)MCsを酸性溶液で処理すると細胞内のcAMPが増加した。しかし、PKA阻害剤で処理したMCsを酸性溶液に暴露したが前炎症性サイトカインmRNAの発現には低下しなかった。NF-κB阻害薬でHMCsを前処置した後に酸性溶液に曝露した時、炎症性サイトカインmRNAの発現が低下した。結論:pH感受性受容体が外部の酸性化による前炎症性サイトカインmRNA発現に関係しているのかもしれない。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスアルブミンによるAGE-Cho-凝集マウスアルブミン(ACM)が障害性を有することを示すことが出来たが、AGE-Cho-凝集タンパク質(ACB、ACM)を正常マウスにivして、その血液から凝集タンパク質を回収する実験が実施されていない。糖尿病マウスから凝集タンパク質を抽出して、その炎症性サイトカインmRNA発現能を調べる実験が実施されていない。RAEGsiRNAの実験が実施されていない。
ACHによるメサンギウム細胞の酸性化や細胞内の酸性化あるいは細胞外の酸性化が炎症を引き起こす可能性があることを示すことが出来た。

Strategy for Future Research Activity

AGE-cho-凝集タンパク質を正常マウスに静脈注射して、そのタンパク質を血液中から回収する。ACHまたは酸性溶液による細胞内pHの低下の機序を明らかにする。具体的にはH+/Na+トランスポーターの関与、炭酸脱水酵素の関与、アクアポリンの関与等について薬理学的あるいはsiRNAを用いて検討する。RAGEとLOX-1、RAGEとlysosomeでの分解、RAGEと炎症性サイトカインmRNAの発現などの関係をRAGEノックダウンマウスから調製したMCsやRAGEsiRNAを用いて明らかにする。

  • Research Products

    (11 results)

All 2015 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Inhibition of eukaryotic elongation factor-2 confers to tumor suppression by a herbal formulation Huanglian-Jiedu decoction in human hepatocellular carucinoma2015

    • Author(s)
      Ning Wang, Yibin Feng, Hor-YueTan, Fan Cheung, Ming Hong, Lixing Lao, Tadashi Nagamatsu
    • Journal Title

      J. Ethnopharmacology

      Volume: 164 Pages: 309-318

    • DOI

      10.1016/j.jep.2015.02.025. Epub 2015 Feb 17.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 高機能患者シミュレータの薬学教育への応用 -交感神経作動薬による循環器系バイタルサインの変動-2015

    • Author(s)
      木村麻里、黒野俊介、水野智博、伊東亜紀雄、長谷川洋一、大津史子、後藤伸之、永松 正
    • Journal Title

      医療薬学

      Volume: 41 Pages: 98-107

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficacy and safety of febuxostat in elderly female patients2014

    • Author(s)
      Tomohiro Mizuno, Takahiro Hayashi, Syayo Hikosaka, Yuka Shimabukuro, Maho Murase, Kazuo Takahashi, Hiroki Hayashi, Yukio Yuzawa, Tadashi Nagamatsu and Shigeki Tamada
    • Journal Title

      Clin. Interv. Aging

      Volume: 9 Pages: 1489-1493

    • DOI

      10.2147/CIA.S70855. eCollection 2014.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Use of pharmacist blood pressure telemonitoring systems in diagnosis of nocturnal hypertension in a young healthy male2014

    • Author(s)
      Tomohiro Mizuno, Chizuru Matsumoto, Nobuko Nabetani, Yoshinari Yasuda, Tadashi Nagamatsu and Norimasa Umemura
    • Journal Title

      Patient Prefer Adherence

      Volume: 8 Pages: 1169-1171

    • DOI

      10.2147/PPA.S69016. eCollection 2014.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 薬学生と薬剤師の実践力訓練のための患者シミュレータ活用の有用性2014

    • Author(s)
      黒野俊介、伊東亜紀雄、守屋友加、早川伸樹、脇田康志、永松 正、長谷川洋一
    • Journal Title

      日本シミュレーション医療教育学会雑誌

      Volume: 2 Pages: 7-13

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 終末糖化産物は、ヒト尿細管細胞にてトランスグルタミナーゼ2の発現を増加させる。2015

    • Author(s)
      寺尾勇紀、水野智博、高橋和男、秋山真一、丸山彰一、辰川英樹、人見清隆、湯澤由紀夫、永松 正
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-28
  • [Presentation] 糖化コレステロール凝集タンパク質はメサンギウム細胞を酸性化して前炎症性サイトカインの発現を増加させる。2015

    • Author(s)
      佐合健太、金森 梓、木村友美、戸谷明恵、岩田 萌、平澤康史、水野智博、永松 正
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-03-20
  • [Presentation] 糖尿病性腎症の発症進展機構-メサンギウム細胞に取り込まれた糖化コレステロール凝集アルブミンはカテプシンによって分解される2014

    • Author(s)
      高木香葉子、水野智博、奥村由美香、金森 梓、平澤康史、永松 正
    • Organizer
      第60回日本薬学会東海支部大会2014
    • Place of Presentation
      鈴鹿市
    • Year and Date
      2014-07-05
  • [Presentation] 糖尿病性腎症の発症進展機構-糖化コレステロール凝集アルブミンによる前炎症性サイトカインの発現増加2014

    • Author(s)
      篠崎友菜、水野智博、奥村由美香、高木香葉子、佐合健太、寺尾勇紀、平澤康史、永松 正
    • Organizer
      第60回日本薬学会東海支部大会2014
    • Place of Presentation
      鈴鹿市
    • Year and Date
      2014-07-05
  • [Presentation] 終末糖化産物は、ヒト尿細管細胞にてトランスグルタミナーゼ2の発現を増加させる。2014

    • Author(s)
      水野智博、高橋和男 、寺尾勇紀、秋山真一、丸山彰一、辰川英樹、人見清隆、永松 正、湯澤由紀夫
    • Organizer
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-07-04
  • [Presentation] AGE-コレステロール-凝集タンパク質によるメサンギウム細胞での前炎症性サイトカイン酸性の増加2014

    • Author(s)
      永松 正、水野智博、高木香葉子、奥村由美子、平澤康史
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22

URL: 

Published: 2016-05-27  

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