2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of orally active zinc complexes enhancing and controlling the function of endogenous insulin as a novel anti-diabetic candidate
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26460636
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20278443)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病治療薬 / 膵β細胞保護薬 / 糖尿病予防 / 亜鉛錯体 / インスリン抵抗性改善 / Aktリン酸化作用 / PTEN阻害作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
以前より亜鉛化合物は、抗糖尿病作用を示すことが報告されている。しかし、亜鉛の標的分子は未だに不明であり、亜鉛製剤による糖尿病の治療薬開発において作用機構の解明が求められている。本研究では、私達が開発してきた亜鉛錯体の作用機構解明を目的とし、インスリンシグナル経路への影響を検討した。
成熟脂肪細胞へと分化した3T3-L1脂肪細胞を用いた。04型配位形式の亜鉛錯体の細胞内取り込み量から、亜鉛ヒノキチオール錯体（[Zn(hkt)2]）が著しい上昇を示した。そこで、インスリンシグナル経路での各タンパク質への影響を検討したところ、Akt、GSK3βのリン酸化が促進され、細胞内へのグルコース取り込みは促進した。次に、PI3K阻害剤のWortmanin、細胞外もしくは膜透過性Zn2+キレート剤であるDTPAもしくはTPENを前処理したところ、それぞれの処置により[Zn(hkt)2]刺激によるAktリン酸化は抑制された。よって、[Zn(hkt)2]が示す活性の作用点は、PI3Kより上流部分であり、かつ錯体自身が作用していると示唆された。また、インスリンと併用するとAktのリン酸化レベルは相加的以上に上昇した。次に、負のフィードバック因子であるPTP1BおよびPTENへの直接作用を検討するため、酵素活性への影響を試験管内反応およびドッキングシミュレーションで調べた結果、[Zn(hkt)2]が錯体構造を維持したまま両酵素を阻害する事が示された。
以上より、[Zn(hkt)2]は錯体の状態で、配位子の脂溶性に起因した受動輸送により細胞内へ取り込まれたのち、細胞内シグナル経路に対してインスリンとは異なる作用点であるPTP1BならびにPTENに作用し、インスリン様活性を示していると考えられた。今後は、インスリンとは独立した刺激の要因となる標的分子（GPR39、インテグリン関連分子）の探索を検討する。
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[Journal Article] Oral treatment with a zinc complex of acetylsalicylic acid prevents diabetic cardiomyopathy in a rat model of type-2 diabetes: activation of the Akt pathway.2016
Author(s)
Sevil Korkmaz-Icoz, Samer Al Said, Tamas Radovits, Shiliang Li, Maik Brune, Peter Hegedus, Ayhan Atmanli, Mihaly Ruppert, Paige Brlecic, Lorenz Heyne Lehmann, Bernd Lahrmann, Niels Grabe, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Patrick Most, Matthias Karck, and Gabor Szabo
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Journal Title
Cardiovasc. Diabetol.
Volume: 15
Pages: 75-87
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Administration of zinc complex of acetylsalicylic acid after the onset of myocardial injury protects the heart by upregulation of antioxidant enzymes.2016
Author(s)
Sevil Korkmaz-Icoz, Ayhan Atmanli, Tamas Radovits, Shiliang Li, Peter Hegedus, Mihaly Ruppert, Paige Brlecic, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Matthias Karck, and Gabor Szabo
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Journal Title
J. Physiol. Sci.
Volume: 66
Pages: 113-125
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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