女性ホルモンと肝樹状細胞の変化が自己免疫性肝炎発症へ与える影響について

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460643
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 富山 智香子 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80359702)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 自己免疫性肝炎 / 肝樹状細胞 / エストロゲン受容体阻害

Outline of Annual Research Achievements

自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis: AIH)は他の自己免疫性疾患と同様、女性に好発し、妊娠・出産や閉経など性ホルモンの大きな変化がその発症・病態の進展に影響すると言われている。昨年度は、17β-estradiol投与によってエストロゲン受容体α鎖を介した肝樹状細胞のIL-10産生増強がAIHの発症抑制に関与する可能性を明らかにした。そこで、今年度はエストロゲン受容体(Estrogen receptor; ER)の完全アンタゴニストによるER阻害で実験的低エストロゲン状態を作り、この状態がAIHの進展にどのように関与するかについて肝樹状細胞に焦点を当てて検討を行った。
1. エストロゲン受容体阻害によるAIH肝障害への影響について
Fulvestrantの皮下投与によりエストロゲン受容体を阻害した後にAIH実験モデルマウスであるCon A肝障害を誘導し肝障害の経時変化を検討した。その結果、ERを阻害したCon A投与マウスはCon A単独投与マウスに比してALTの有意な増加を認め、さらにER阻害したCon A投与マウスの死亡率は20％であった(Con A単独投与マウス: 0%)。しかし、ER阻害のみでは肝障害を認めなかった。
2. エストロゲン受容体阻害がAIH肝障害マウスの肝臓内の樹状細胞(dendritic cell: DC)へ与える影響
ER阻害したCon A投与マウスでは肝内の主要DC分画であるI-AlowPDCA-1+CD80-CD86lowが減少した一方で、I-AhighCD40+CD80+CD86+DC分画の割合が増加したことから、肝臓内では活性化したDCが増加し、これが肝障害の増悪につながっている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当該年度は、エストロゲン受容体阻害によるAIH肝障害への影響およびエストロゲン受容体阻害がAIH肝障害マウスの肝臓内の樹状細胞へ与える影響の2点について追究し、研究実績の概要通り一定の成果を得た。しかし、本年度はエストロゲン受容体阻害薬であるFulvestrantの投与期間および量の設定に時間を要し、若干の計画進行の遅れが出た。しかし、実験的低エストロゲンマウスの解析がおおむね終了しているため、来年度は残ったin vitroでの樹状細胞のへのエストロゲンの影響およびもう1つの実験的低エストロゲン状態である卵巣摘出マウスでの自己免疫性肝炎の肝障害の程度や肝樹状細胞の性状変化を検討する予定である。既に後者は、当該動物実験施設の協力により実験準備が整っている。エストロゲンの血中濃度測定はこれから準備を進めていくが、十分来年度中に行うことが可能である。

Strategy for Future Research Activity

今後は、残ったin vitroでの樹状細胞のへのエストロゲンの影響および実験的低エストロゲンマウスでの自己免疫性肝炎の肝障害の程度と血中エストロゲン濃度との関係性及び肝樹状細胞の性状変化を追究し、また、今年度は最終年度であるため、学会発表および昨年度の研究成果である17β-estradiolが自己免疫性肝炎マウスの肝内樹状細胞に及ぼす影響についての論文作成の準備も並行して連携研究者と共に作業分担して効率化を図り推進していく。