2015 Fiscal Year Research-status Report
冠動脈硬化症のリスク／バイオマーカーになる新規ペプチドの検索
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26460659
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
渡部 琢也 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (30297014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木庭 新治 昭和大学, 医学部, 准教授 (20276546)
礒 良崇 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 准教授 (60384244) [Withdrawn]
佐藤 健吾 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (70549930)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 冠動脈疾患 / 動脈硬化 / ペプチド / リスクファクター / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規ペプチドであるOmentin-1、Tumor Necrosis Factor-Stimulated Gene-6 (TSG-6)、Fetuin-A、Stanniocalcin-1並びにNeopterinの動脈硬化制御作用を世界で初めて明らかにするため、我々が最も得意とする基礎および臨床の両面からなるトランスレーショナルリサーチを行って検証した。
１. ヒト血管壁細胞を用い動脈硬化制御作用をin vitroで検証：動脈硬化の主要現象である内皮細胞の炎症、マクロファージの泡沫化、血管平滑筋細胞の遊走・増殖、細胞外マトリックスの産生に対して、Omentin-1、TSG-6、Stanniocalcin-1、Neopterinは抑制的に働き、Fetuin-Aは促進的に働いた。
２. 動脈硬化モデル動物への投与にて動脈硬化制御作用をin vivoで実証：Omentin-1、TSG-6、NeopterinをアポE欠損マウスに４週間投与したところ、大動脈における動脈硬化病変の進展を有意に抑制できた。
３. 冠動脈疾患患者における臨床的検討：Omentin-1、TSG-6、Neopterinの冠動脈病変内の発現および血中濃度は、非冠動脈疾患患者に比べ増加していた。これは、動脈硬化の進展に抗うように反応性に増加したものと推測された。
以上から、Fetuin-Aの動脈硬化促進作用が示唆されたが、Omentin-1、TSG-6、Stanniocalcin-1、Neopterinは、動脈硬化抑制作用を有していることが明らかになった。後者４つの血管作動性物質は動脈硬化に対する治療薬の可能性が高く、今後製剤化していくとともに冠動脈疾患のバイオマーカーとしての有用性を更に検討していく。世界第一位の死因である冠動脈疾患の早期発見、予防・治療に役立つため、臨床的貢献度が極めて高いと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床研究のパートにおいて冠動脈疾患および非冠動脈疾患の症例収集に想定以上の時間を要してしまったが、計画通りの症例数がようやく確保できた。全症例分の採血でのペプチド濃度の測定は継続して行う。しかし、細胞実験および動物実験は計画以上に遂行することが出来た。故に実施計画はおおむね順調に遂行されていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は臨床研究を基盤に、新規ペプチドのTSG-6、Fetuin-A、並びにNeopterinを用いた冠動脈疾患のバイオマーカーの有用性の検討、並びに同物質を利用した同疾患に対する予防・治療薬の開発（創薬）を堅実に遂行していく。
１. 新規物質の冠動脈疾患のバイオマーカーとしての有用性の検討：急性冠症候群患者200例、非冠動脈疾患患者100例、健常者50例において、TSG-6、Fetuin-A、Neopterinの血中濃度および冠動脈造影所見の重症度との関連を詳しく解析する。更に、Receiver Operating Characteristics (ROC) Curveを描き、Area Under the Curve (AUC)を求め、冠動脈疾患に対するバイオマーカーとしての精度を比較検討する。また、上記３種類の物質のどの組み合わせが、冠動脈疾患を把握できる最も優れたバイオマーカーセットかも検討する。
２. 新規物質を用いた動脈硬化治療薬の開発（創薬）：Omentin-1、TSG-6、Stanniocalcin-1、Neopterinを利用して、抗動脈硬化作用の活性中心を含みかつ副作用の無い低分子アナログ製剤を精製し、動脈硬化治療薬の開発を進めていく。並びに、ナノカプセル等のドラックデリバリーシステムを開発していく。
３. 研究成果をまとめて発表：学会やシンポジウムでの発表、国際学術誌に論文を執筆をしていく。
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| Causes of Carryover |
昭和大学病院循環器内科の木庭准教授に30万円を分担金として割り振ってあったが、冠動脈疾患患者、非冠動脈疾患患者および健常者のノミネートに予想外の時間を要してしまった。しかし、ようやく計画通りの症例数が確保でき、全員分の採血を来年度早々に完了する見通しがたった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
冠動脈疾患患者200例および健常者50例から採血するためのディスポ注射器、翼状針、血漿分離容器（スピッツ）、血漿の分取および保存のために必要なスポイドやチューブを購入する。一部の検査項目において、外注での測定費用に当てる。
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[Journal Article] Counteractive effects of omentin-1 against atherogenesis2016
Author(s)
Watanabe K, Watanabe R, Konii H, Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T
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Journal Title
Cardiovasc Res
Volume: 110
Pages: 118-128
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Facilitatory effects of fetuin-A on atherosclerosis2016
Author(s)
Naito C, Hashimoto M, Watanabe K, Shirai R, Takahashi Y, Kojima M, Watanabe R, Sato K, Iso Y, Matsuyama T, Suzuki H, Ishibashi-Ueda H, Watanabe T
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Journal Title
Atherosclerosis
Volume: 246
Pages: 344-351
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Suppressive effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide on cardiac hypertrophy and fibrosis in angiotensin II-infused mouse models2016
Author(s)
Hiromura M, Mori Y, Kohashi K, Terasaki M, Shinmura K, Kushima H, Tomoyasu M, Yamada Y, Watanabe T, Hirano T
Organizer
76th Scientific Sessions of American Diabetes Association
Place of Presentation
New Orleans, Louisiana, USA
Year and Date
2016-06-10 – 2016-06-14
Int'l Joint Research
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[Presentation] Stimulatory effects of fetuin-A on atherosclerosis2016
Author(s)
Watanabe T, Watanabe R, Takahashi Y, Kojima M, Watanabe K, Shirai R, Sato K, Iso Y, Matsuyama T
Organizer
65th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology
Place of Presentation
Chicago, Illinois, USA
Year and Date
2016-04-02 – 2016-04-04
Int'l Joint Research
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[Presentation] Counteractive effects of omentin-1 against atherogenesis2015
Author(s)
Watanabe K, Watanabe R, Konii H, Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2015
Place of Presentation
Orland, Florida, USA
Year and Date
2015-11-13 – 2015-11-16
Int'l Joint Research
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